Lucia Martins DinizI; Melissa Daminato de Souza CatabrigaII; João Basílio de Souza FilhoIII
IDepartamento de Clínica Médica, Dermatologia, Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória, ES IISociedade Brasileira de Dermatologia, Espírito Santo, ES IIIServiço Residência em Dermatologia, Escola Superior de Ciências, Santa Casa de Misericórdia de Vitória, Vitória, ES
RESUMO
INTRODUÇÃO: Em 1997, após a realização de estudo multicêntrico, duplo cego e randomizado, em nove centros de tratamento de hanseníase na Índia, o Ministério da Saúde adotou o esquema alternativo dose única ROM para casos de lesão única, paucibacilar, sem nervo periférico afetado, índice baciloscópico negativo, em Centros de Referência da doença no Brasil. O estudo se propôs a avaliar a efetividade do esquema ROM em pacientes tratados no período de 1997 a 1999 no Serviço de Dermatologia da Santa Casa de Vitória.
MÉTODOS: Foram selecionados e tratados com o esquema ROM, 54 pacientes das formas indeterminada e tuberculóide. Estes pacientes foram convocados de março a outubro de 2006 para reavaliação clínica.
RESULTADOS: Vinte e nove pacientes avaliados (85,2%; IC95%: 70-100,4) estavam curados, cinco (14,7%; IC95%: 7,4-22,0) recidivaram e 20 pacientes não retornaram; porém, não havia outra notificação de reingresso ao tratamento no banco de dados da Secretaria Estadual de Saúde.
CONCLUSÕES: O estudo evidenciou taxa de cura de 90,8% e taxa bruta de recidiva de 9,2%, após período de sete a nove anos da dose ROM. O tratamento alternativo ROM demonstrou melhor efetividade para lesão única menor que quatro centímetros e aparecimento há menos de cinco anos.
Palavras-chaves: Hanseníase. Recidiva. Rifampina. Ofloxacino. Minociclina. Avaliação de resultado de intervenções terapêuticas.
ABSTRACT
INTRODUCTION: In 1997, after obtaining a combined multi-state double-blind randomly controlled clinical trial study from nine Indian centers involved in the treatment of Hansen’s Disease, the Ministry of Health adapted the single dose ROM Therapy approach in those cases involving the treatment of a single skin lesion, paucibacillary leprosy without evidence of peripheral nerve trunk involvement and indication of negative baciloscope, in the Referral Centers in Brazil. The study aimed to evaluate the effectiveness of the single dose ROM Therapy approach in those patients who were treated from the period of 1997 to 1999 in the Ambulatory Dermatologic Unit in the Hospital in Vitória, ES.
METHODS: Fifty-four patients with tuberculoid and indeterminate leprosy were selected and treated with the single dose ROM Therapy approach. These patients were contacted from March 2006 up and until October 2006 for further clinical reevaluation.
RESULTS: From the studies conducted, the following results were found to exist: 29 patients (85,2%; 95%CI: 70-100,4) were cured, 5 patients (14,7%; 95%CI: 7,4-22,0) relapsed, and 20 patients didn’t return; however, there are no additional records of any notification of other treatment(s) in the State Department of Health’s informational data banks.
CONCLUSIONS: The study demonstrated a rate of cure of 90.8% and a rate of relapse of 9.2% after a period of seven to nine years using the single dose ROM Therapy approach. Additionally, this alternative treatment further demonstrated a better effectiveness for a single skin lesion smaller than four centimeters and with an appearance in less than five years.
Key-words: Leprosy. Relapse. Recurrence. Rifampin. Ofloxacin. Minocycline. Evaluation of results of therapeutic interventions.
INTRODUÇÃO
A hanseníase representa grande problema de saúde pública, em nove países do mundo, sendo o Brasil a segunda maior endemicidade, superado apenas pela Índia. Na maioria dos países endêmicos, a taxa de incidência, ou seja, casos novos detectados por ano, não demonstra declínio importante da doença1.
Em 1997, a Organização Mundial de Saúde (OMS) relatou a ocorrência de número expressivo de pacientes hansenianos, portadores de lesão única, principalmente em áreas hiperendêmicas da doença2. A prevalência destes pacientes varia de cinco a 50%, sendo que 60 a 70% destas lesões se curam espontaneamente3,4. Muitas vezes, por diversas razões, os pacientes com lesão única não mantêm o tratamento poliquimioterápico paucibacilar padrão, durante os seis meses e o abandonam5.
A realização de um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado para avaliar a eficácia do esquema alternativo, em dose única, multidroga ROM (rifampicina 600mg, ofloxacina 400mg, minociclina 100mg) para o paciente hanseniano, paucibacilar, com lesão única, sem comprometimento de nervo periférico, demonstrou discreta inferioridade ao esquema poliquimioterápico paucibacilar padrão2.
Mesmo assim, com o objetivo de aumentar o percentual de cura entre os casos paucibacilares, levando-se em consideração que muitos pacientes apresentam lesão única e contando com a possibilidade de cura espontânea da doença, o Ministério da Saúde (MS) resolveu adotar, a partir de 1997, o esquema alternativo ROM, em determinados Centros de Referência em Hanseníase do Brasil5.
O esquema ROM foi recomendado para os casos paucibacilares (hanseníase indeterminada e tuberculóide), com uma única lesão (mancha hipocrômica ou eritematosa, placa eritematosa ou área com diminuição da sensibilidade), sem nervo afetado, baciloscopias de raspado dérmico negativas e nenhuma contraindicação às drogas. Deveriam ser excluídos os pacientes: abaixo de cinco anos de idade, grávidas e aqueles anteriormente tratados para a hanseníase5,6.
A rifampicina tem ação bactericida contra o Mycobacterium leprae, inibindo a síntese de RNA do bacilo através da competição com a RNA polimerase da micobactéria. É droga bem tolerada, sendo que seus efeitos colaterais mais graves acontecem quando utilizada de maneira intermitente, tais como: síndrome pseudogripal, insuficiência respiratória, choque, anemia hemolítica e insuficiência renal3,7,8.
A ofloxacina inibe a síntese do DNA do bacilo, sendo contraindicada na gravidez e em menores de 18 anos, devido o risco potencial de doença articular. Apresenta como efeitos colaterais: alterações no paladar, cefaléia, fotossensibilidade, fototoxicidade, erupções cutâneas, alterações gastrointestinais e toxicidade do sistema nervoso central3,8.
A minociclina faz parte do grupo das tetraciclinas. Sua ação é bactericida, agindo através da inibição da síntese protéica por ligação com os ribossomas dos bacilos. É contraindicada na gravidez e crianças abaixo dos oito anos, por ocasionar anormalidades ósseas fetais e do esmalte dentário. Os efeitos colaterais devem-se às alterações gastrointestinais e às cutâneas (exantema morbiliforme, urticária e raramente, reações fototóxicas, foto-onicólise e erupção medicamentosa fixa)3,8.
A rifampicina elimina 99,5% de Mycobacterium leprae e a associação com a ofloxacina e a minociclina foi utilizada para prevenir os bacilos mutantes e resistentes à primeira droga5,9,10.
Uma das maneiras de se verificar a eficácia terapêutica de alguma droga ou esquema de tratamento é a avaliação do número de casos que reaparecem com a doença11. Os estudos sobre recidiva da hanseníase demonstram taxas variadas da frequência deste evento. Li e cols12, em 1997, encontraram 0,6% de taxa de recidiva nos casos paucibacilares e Ali cols13, em 2005, encontraram a recidiva em 1,9% dos pacientes paucibacilares. E quanto ao período de incubação da recidiva, observando-se as características próprias da doença e do bacilo, considera-se que os casos paucibacilares, geralmente, retornam após três a cinco anos da alta terapêutica6.
O estudo teve como objetivo determinar a taxa de recidiva da hanseníase em casos paucibacilares, tratados pelo esquema ROM, em Unidade de Saúde do Estado do Espírito Santo, após período mínimo de sete anos da alta terapêutica.
MÉTODOS
Durante o período de outubro de 1997 a outubro de 1999, foram selecionados pacientes que apresentavam lesão única na pele, com alteração de sensibilidade, nenhum nervo acometido, baciloscopias de raspado dérmico negativas, dados clínicos e histopatológicos compatíveis com as formas de hanseníase indeterminada ou tuberculóide. Foram tratados 54 pacientes com o esquema ROM, em dose única, que foram acompanhados após 30 dias, no sexto e 12° meses, após a terapêutica, conforme a orientação recebida do MS.
Os pacientes foram cadastrados em ficha própria para o esquema, onde constavam todas as informações sobre a identificação dos mesmos e as características clínicas da hanseníase.
De março a outubro de 2006, todos os pacientes tratados anteriormente, com o esquema ROM, foram convocados por telefone ou telegrama pela assistente social do serviço e agendados para consulta dermatológica no ambulatório da Santa Casa de Misericórdia de Vitória, ES.
Dos pacientes que responderam ao contato, foram realizados: história clínica, exame dermatológico de toda a pele e teste para a avaliação de incapacidade (choque, dor e espessamento de nervos periféricos).
Caso o paciente apresentasse qualquer lesão suspeita de hanseníase, eram solicitados os exames de sangue, fezes, baciloscopias, biópsia de lesão para o estudo histopatológico e avaliado o grau de incapacidade. Se fosse confirmada a recidiva, era preenchida nova ficha de notificação e o paciente entrava no tratamento padrão (poliquimioterapia) relativo à forma clínica de hanseníase.
Caso o paciente não respondesse ao telefonema/telegrama, buscava-se informação no banco de dados da Secretaria Estadual da Saúde (SINAN), através de dados de identificação (nome, nome da mãe, endereço), para verificar outra notificação como recidiva ou reingresso, no período posterior ao tratamento com o esquema ROM.
A análise estatística dos dados foi realizada empregando-se o teste qui-quadrado, o odds ratio, intervalo de confiança (IC) de 95% e o nível de significância de 5%, comparando-se os grupos recidivados e não recidivados, em relação às seguintes variáveis: sexo, forma clínica, resultados dos exames histopatológicos, teste de Mitsuda e contatos que adoeceram depois da dose/alta dos pacientes.
Ética
O estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Hospital da Santa Casa de Misericórdia de Vitória, ES.
RESULTADOS
O tipo de estudo desenvolvido foi descritivo, série de casos e longitudinal. Durante o período de outubro de 1997 a outubro de 1999, foram tratados 54 pacientes, com lesão única de hanseníase, índice baciloscópico negativo e nenhum nervo periférico acometido.
A idade dos pacientes variou de 15 a 61 anos, sendo a mediana de 31 anos. O sexo feminino foi mais frequente, contando com 37 (68,5%) pacientes e a maioria (81,5%) deles advinha dos municípios da Grande Vitória (Vitória, Serra, Cariacica, Vila Velha e Viana).
Quanto à forma clínica das lesões de hanseníase, 32 pacientes (59,3%; IC95%: 46,8-71,7) eram da forma indeterminada e 22 pacientes (40,7%; IC95%: 29,6-51,7) da tuberculóide. As características das lesões podem ser observadas na Tabela 1, onde se nota que a maioria delas era mancha, hipocrômica, de limites irregulares e mal definidos, com diâmetro até cinco centímetros e havia surgido há menos de cinco anos.
Em relação à localização da lesão única, observou-se predominância nos membros superiores em 26 pacientes (48,1%; IC95%: 36,5-59,7), seguida dos membros inferiores em 18 pacientes (33,2%; IC95%: 23,0-43,2), na face em sete pacientes (13%; IC95%: 6,8-19,8) e outros locais (região glútea, dorso e tórax) em três pacientes (5,7%; IC95%: 1,1-10,2).
O teste de Mitsuda realizado em 23 pacientes foi positivo (acima de quatro milímetros) em 18 pacientes (78,2%; IC95%: 62,5-93,9) e duvidoso (entre um e três milímetros), em cinco pacientes (21,8%; IC95%: 12,8-30,6).
Os exames histopatológicos das lesões de hanseníase, realizados em 49 pacientes, foram compatíveis com a forma indeterminada em 14 pacientes (28,5%; IC95%: 18,8-38,2), compatíveis com a forma tuberculóide em 24 pacientes (48,9%; IC95%: 37,0-60,8) e mostraram aspectos inespecíficos em 11 pacientes
(22,4%; IC95%: 13,7-31,1). A comparação entre os diagnósticos clínicos e os sugeridos pelos exames histopatológicos pode ser avaliada na Tabela 2. A concordância entre o diagnóstico clínico e o exame histopatológico foi de 77,5% para o total de casos, para as formas tuberculóide foi de 78,9% e para a hanseníase indeterminada foi de 36,6%.
Os pacientes foram reavaliados, após a terapêutica, em 30 dias, no sexto e 12° meses. O resultado destas avaliações pode ser observado na Tabela 3. Nota-se que quanto maior era o tempo entre a dose da medicação e a data da avaliação dermatológica, maior o número de pacientes que não compareciam para a consulta. Após 12 meses da dose, os 30 pacientes que foram reavaliados não apresentavam as lesões cutâneas de hanseníase, como também não tiveram reação de hanseníase durante este período.
Na avaliação dermatológica de março a outubro de 2006, responderam ao contato 34 (62,9%) pacientes, sendo que destes, 29 pacientes (85,2%; IC95%: 70-100,4) se mantiveram sem lesão cutânea de hanseníase e cinco pacientes (14,7%; IC95%: 7,4-22,0) recidivaram (Tabela 4). As características clínico-laboratoriais e terapêuticas destes cinco pacientes estão detalhadas na Tabela 5. Todos os pacientes com recidiva tinham lesões com diâmetro acima de quatro centímetros. O período de incubação foi de no mínimo três anos. Dois pacientes, inicialmente da forma indeterminada, recidivaram com a virchowiana e os outros três retornaram com lesões paucibacilares.
De todos os 34 pacientes reavaliados no ano de 2006, apenas um apresentou episódios de reação da hanseníase tipo eritema nodoso e recidivou, após três anos da dose ROM. E seis pacientes, que não evoluíram com a recidiva da doença até o momento, tiveram contato intradomicilar com casos familiares que adoeceram, posteriormente.
Comparando-se os grupos de pacientes que, possivelmente, não recidivaram (os 29 pacientes reavaliados e os 20 pacientes que não responderam ao contato, mas não tiveram notificações no SINAN, como recidiva ou reingresso), com os cinco pacientes que recidivaram, não houve diferença estatisticamente significante em relação às variáveis: sexo (OR=6,46; IC95%: 0,808-51,68; p=0,059), forma clínica no primeiro tratamento (OR=1,21; IC95%: 0,176-8,423; p=1,00) resultados dos exames histopatológicos (OR=0,83; IC95%: 0,088-7,936; p=1,00), teste de Mitsuda (OR=0,15; IC95%: 0,015-1,594; p=0,25) e contato com parentes que adoeceram depois da dose/alta dos pacientes (OR=1,20; IC95%: 1,023-1,427; p= 1,00).
DISCUSSÃO
O esquema ROM foi adotado pelo MS a partir de 1997, apenas em Centros de Referências Estaduais, aonde os pacientes eram selecionados por dermatologistas experientes5.
A utilização do esquema ROM foi orientada a partir da publicação do estudo clínico e multicêntrico, duplo cego e randomizado, realizado em nove centros de tratamento da Índia. Neste estudo, foram selecionados 1.483 pacientes, que apresentavam lesão única, baciloscopias negativas e nenhum nervo acometido. Os pacientes foram distribuídos em dois esquemas terapêuticos: a) ROM (rifampicina 600mg, ofloxacina 400mg e minociclina 100mg em dose única e placebo durante o tempo restante para completar seis meses de tratamento); b) poliquimioterapia paucibacilar padrão e foram acompanhados por dezoito meses após a terapêutica. Do total de 1.381 pacientes, que completaram o estudo, 12 (0,9%) pacientes não obtiveram melhora das lesões clínicas, sendo seis pacientes de cada esquema terapêutico. Devido à comparação clínica das lesões, nos dois tratamentos, os autores concluíram que o esquema ROM foi quase tão efetivo quanto o tratamento padrão2.
Segundo Ponnighaus9, a porcentagem de lesão única entre os paucibacilares diminui com a idade, possivelmente devido ao fato dos pacientes jovens procurarem a assistência médica mais frequente ou precocemente que os mais velhos, ou porque estas lesões aparecem mais comumente nas faixas etárias mais novas. No estudo, os pacientes entre 15 e 30 anos foram os mais afetados, sendo a mediana de idade de 31 anos.
A maioria dos pacientes do estudo apresentou lesões nas áreas expostas (face, membros superiores e membros inferiores), corroborando os dados da literatura. Katoch e cols10, também, encontraram 94% das lesões únicas nas áreas expostas do corpo10.
O teste de Mitsuda auxilia na determinação da resposta imune celular do paciente, sendo que a sua positividade favorece a cura da doença1. Um dos pacientes com recidiva da hanseníase apresentava teste de Mitsuda de 10 milímetros. Dos cinco pacientes com lesões recidivadas, dois fizeram o teste, não sendo estatisticamente significante (p=0,25) em relação aos pacientes curados.
A concordância entre o diagnóstico clínico e o exame histopatológico foi alta quanto ao diagnóstico de hanseníase; porém, para a forma indeterminada foi baixa. Esta discordância clínico-histológica pode ser devido ao local da biópsia, nem sempre adequado, ou o diagnóstico clínico da doença foi muito precoce.
Na avaliação de março a outubro de 2006, dos 54 pacientes tratados, com o esquema ROM, 20 pacientes não compareceram para avaliação dermatológica, mas, também, não constavam nas notificações do SINAN, posteriormente à dose, como recidiva ou reingresso; portanto, possivelmente, não recidivaram. Considerando-se este fato, o estudo teve uma taxa de cura de 90,8% e taxa bruta de recidiva de 9,2%. Revankar cols14 acompanharam durante 42 meses um total de 634 pacientes, que havia feito o esquema terapêutico ROM, e encontraram taxa de cura de 98,5% e taxa de recidiva de 0,2%. Estes autores citaram quatro estudos com o esquema paucibacilar padrão, em que a taxa de cura variava de 87,2 a 99,7% e a taxa de recidiva de 0,3 a 12,8%. Portanto, o estudo aqui descrito apresentou tanto a taxa de cura, quanto a taxa de recidiva dentro da faixa de variação do esquema poliquimioterápico paucibacilar padrão.
No Brasil, foi realizado um estudo multicêntrico ROM, no qual fizeram parte Unidades de Saúde do Rio de Janeiro, Manaus, Goiânia e Porto Velho, incluindo pacientes paucibacilares (das formas indeterminada, tuberculóide e dimorfa-tuberculóide), com lesão única e baciloscopia negativa. Foram tratados 259 pacientes pelo esquema ROM, durante 1997 e 1999, sendo as avaliações realizadas mensalmente, nos seis primeiros meses e, semestralmente, até três anos da dose. A probabilidade dos pacientes permanecerem sem lesões, até três anos da dose, foi de 80,6%, sendo que 42 (16,2%) pacientes desenvolveram reação reversa, após a dose, encontrada principalmente na hanseníase dimorfa-tuberculóide15.
Em 2006, durante o 8º Encontro do Grupo Técnico da OMS, foi relatado o resultado do estudo ROM, no tratamento de 988 pacientes com lesão única/paucibacilares e acompanhamento de 54 meses. Do total de pacientes acompanhados, 88% tiveram o completo desaparecimento das lesões16.
Os autores definiram os cinco casos que reapareceram com a doença como recidiva de hanseníase, porque as lesões haviam desaparecido, após doze meses da dose e os pacientes permaneceram sem as mesmas por período acima de três anos, caracterizando a cura da hanseníase paucibacilar.
Dois casos de recidiva eram da forma indeterminada no primeiro tratamento e evoluíram para a forma virchowiana, com período de incubação da recidiva de três e oito anos, respectivamente, descobertos por terem sido chamados para avaliação, fortalecendo a idéia da importância das revisões posteriores a alta terapêutica.
Não houve diferença estatisticamente significante, entre os pacientes curados e recidivados, em relação às variáveis: sexo, forma clínica inicial, teste de Mitsuda, resultados de exames histopatológicos e contatos com parentes que adoeceram após a alta dos casos, possivelmente, porque o grupo dos que reapareceram com a hanseníase era pequeno.
Ramu17, ao criticar o estudo multicêntrico da Índia, considerou de suma importância a observação de três aspectos das lesões:
a) local; b) tamanho; c) período de incubação, concluindo que a dose ROM deveria ser evitada nos seguintes casos: a) lesões nas mãos e nos pés, pois podem levar ao comprometimento de nervos e consequentemente sequela; b) lesões grandes, porque mais nervos periféricos podem estar envolvidos e, também, têm maior risco de desencadear reações reversas; c) período de incubação longo, pois as lesões podem não regredir. No estudo, um paciente com lesão na mão apresentou eritema nodoso após a dose ROM e recidivou em três anos, mas não desenvolveu sequela. Quanto ao tamanho das lesões, os autores não encontraram referência na literatura para definir o diâmetro considerado de uma lesão pequena ou grande, Entretanto, observou-se que os cinco pacientes que recidivaram tinham lesões acima de quatro centímetros de diâmetro. Dos 54 pacientes tratados, 90,8% tinham a lesão há menos de cinco anos, coincidindo com a taxa de cura (90,8%).
Dentre os trabalhos publicados sobre a utilização do esquema ROM, não foi encontrado nenhum com o acompanhamento em longo prazo (acima de cinco anos após a terapêutica), e análise dos índices de cura e de recidiva da doença. Neste estudo, após a dose ROM, o tempo mínimo de avaliação dos pacientes, em 2006, foi de sete e máximo de nove anos.
No estudo, a lesão única foi mais frequente até os 30 anos, no sexo feminino e nas áreas expostas da pele.
O estudo evidenciou taxa de cura de 90,8% e taxa bruta de recidiva de 9,2%, após período de sete a nove anos da terapêutica alternativa dose única ROM.
O tratamento alternativo ROM demonstrou melhor efetividade para lesão única, paucibacilar, menor de quatro centímetros e aparecimento, há menos de cinco anos.
CONFLITO DE INTERESSE
Os autores declaram não haver nenhum tipo de conflito de interesse no desenvolvimento do estudo.
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Endereço para correspondência:
Dra. Lucia Martins Diniz
Praça San Martin 56/405, Praia do Canto
29055-170 Vitória, ES
Tel: 55 27 3325-0940
e-mail: ldiniz@viprede.com.br
Recebido para publicação em 04/05/2010
Aceito em 14/07/2010
