Vivian D'Annibale CartágenesI; Luísa Carício MartinsII; Lígia Maia CarneiroIII; Katarine Antonia dos Santos BarileIII; Tereza Cristina CorveloIII
INúcleo de Vigilância Epidemiológica, Hospital Universitário João de Barros Barreto, Universidade Federal do Pará, Belém, PA IINúcleo de Medicina Tropical, Universidade Federal do Pará, Belém, PA IIILaboratório de Imunogenética, Departamento de Genética, Centro de Ciências Biológicas, Universidade Federal do Pará, Belém, PA
RESUMO
Investigou-se a prevalência de infecção pela Helicobacter pylori em amostras de sangue de 100 crianças de 1 a 12 anos e de suas mães através dos métodos de hemaglutinação indireta e anti-CagA pelo ensaio ELISA. Destas 100 crianças, foram obtidas 79 amostras de fezes e realizada pesquisa de antígenos da bactéria nas fezes por ELISA de captura. Os antígenos foram detectados em 54,4% (43/79) das crianças, e os anticorpos no soro em 43% (34/79), métodos que apresentaram desempenhos semelhantes, com maiores discordâncias nas crianças de 1 a 4 anos. A soroprevalência nas crianças foi de 50% (50/100) e nas mães de 86% (86/100). Mães infectadas representaram fator de risco 19 vezes superior ao de mães soronegativas para determinar infecção em seus filhos (p < 0,05), sobretudo as mães com cepas CagA+ (p < 0,05). O contato direto pessoa-pessoa pode ser um modo de transmissão desta infecção.
Palavras-chaves: Helicobacter pylori. Prevalência. Cepas CagA. Transmissão mãe-filho. Brasil.
ABSTRACT
The prevalence of Helicobacter pylori infection was investigated in blood samples from 100 children aged 1 to 12 years and from their mothers, by means of the indirect hemagglutination and anti-CagA methods, using ELISA assays. From these 100 children, 79 stool samples were obtained and bacterial antigens in the stools were investigated using capture ELISA. The antigens were detected in 54.4% (43/79) of the children, and serum antibodies in 43% (34/79). These methods presented similar performance, with greatest disagreement among the children aged 1 to 4 years. The seroprevalence was 50% (50/100) among the children and 86% (86/100) among the mothers. Infected mothers represented a risk factor that was 19 times greater than that of seronegative mothers, with regard to infecting their children (p < 0.05), especially the mothers with CagA+ strains (p < 0.05). Direct person-to-person contact may be a transmission method for this infection.
Key-words: Helicobacter pylori. Prevalence. CagA strains. Mother-child transmission. Brazil.
A Helicobacter pylori é uma bactéria gram-negativa, microaerófila, cujo principal reservatório é o estômago de seres humanos, onde determina inflamação aguda e crônica e, quando a infecção não é tratada, permanece para sempre no hospedeiro, sendo raramente eliminada de forma espontânea34. Essa infecção representa um sério problema de saúde pública, pois pode evoluir com graves lesões precursoras de neoplasias nos indivíduos infectados1 10. Apresenta distribuição mundial, mas com prevalências maiores em países em desenvolvimento, relacionadas a fatores contextuais, tais como as precárias condições socioeconômicas e sanitárias dessas regiões20. Outras condições também parecem influenciar sua prevalência, como a idade33, fatores genéticos do hospedeiro9 e da bactéria8, ou mesmo os fatores ambientais, como hábitos alimentares19, consumo de bebidas alcoólicas e fumo4.
A bactéria dispõe de genes específicos responsáveis pela sua virulência e patogenicidade, que codificam a citotoxina associada ao gene cagA (CagA), encontrado em aproximadamente 60% das cepas. Esta proteína bacteriana, altamente imunogênica é injetada no citoplasma da célula hospedeira e exerce um importante papel na indução de sinalização intracelular, promovendo múltiplas mudanças como a ativação da inflamação, conduzindo a severos danos à mucosa gástrica e duodenal, e à produção de anticorpos anti-CagA8 10 18.
Na maioria dos casos, a infecção é adquirida na infância5 ocorrendo um rápido aumento da taxa de prevalência, particularmente nos cinco primeiros anos de vida. É universalmente aceito que a bactéria apenas consiga alcançar a mucosa gástrica através da boca, pois se trata de um microorganismo não invasivo, que parece ser transmitido de pessoa a pessoa de forma direta ou indireta11. As principais rotas de transmissão são oral-oral, fecal-oral e gastro-oral, pois antígenos da bactéria têm sido detectados na cavidade oral32, eliminados através das fezes27, como também em conteúdos de vômitos21. A concordância de tipos moleculares desta bactéria, entre indivíduos da mesma família, indica que a transmissão ocorre entre seus membros11 12 17 32. A presença de infecção nos pais, especialmente nas mães, é um importante fator de risco para os filhos devido aos contatos provenientes de seus cuidados15 17 32. Assim, é possível que as crianças, além de serem mais predispostas a adquirir a infecção por meio de seus hábitos, tenham também a facilidade de transmiti-la, tanto para adultos como para outras crianças, fato que poderia explicar a prevalência intrafamiliar4 20. Considerando a importância da transmissão intrafamiliar na infecção pela Helicobacter pylori, investigou-se sua prevalência e a existência de cepas virulentas CagA entre as crianças e suas respectivas mães, procedentes do Estado do Pará, região norte do Brasil.
MATERIAL E MÉTODOS
Este estudo descritivo e analítico, do tipo transversal, incluiu 100 binômios mães-filhos, cujas crianças estavam na faixa etária entre 1 e 12 anos e foram atendidas na enfermaria do Hospital Universitário João de Barros Barreto (HUJBB), em Belém, Pará, Brasil, nos períodos de fevereiro a abril e de agosto a setembro de 2001. Foram incluídas crianças com qualquer diagnóstico médico, exceto as que estavam em estado grave, como em instabilidade hemodinâmica e/ou sob cuidados intensivos. Além disso, as crianças deveriam estar acompanhadas pelas suas respectivas mães biológicas, desde que residissem com ela desde o nascimento, e que as mães consentissem em suas participações neste estudo. O projeto desta pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos do Núcleo de Medicina Tropical da Universidade Federal do Pará (UFPA). Um questionário padrão foi aplicado para obtenção de informações relativas às mães e às crianças, com respostas fechadas, para facilitar a codificação dos dados. Os materiais biológicos estudados incluíram amostras de sangue das crianças e de suas mães para a pesquisa de anticorpos contra a bactéria e seu fator de virulência CagA, e de fezes das crianças para a detecção de antígenos específicos da Helicobacter pylori. Uma amostra de 4mL de sangue de cada mãe e de seu filho foi obtida através de punção venosa periférica. O sangue colhido foi centrifugado a 3.000rotações/min durante 20 minutos, e o soro foi separado e estocado a -20ºC. As amostras de fezes foram coletadas pelas mães conforme orientação prévia, sendo que as mesmas foram mantidas sob refrigeração por um tempo máximo de duas horas, e posteriormente congeladas a -20ºC até serem analisadas.
Para a detecção de anticorpos IgG Helicobacter pylori específicos empregou-se o método de hemaglutinação indireta através de um kit comercial da Viva Diagnostika, Alemanha (Lote: 010206), que tem caráter qualitativo. Para a detecção de anticorpos IgG anti-CagA, foi utilizado o kit comercial Helicobacter P-120 EIA, da VIVA Diagnostica, Hürth, Alemanha (Lote: 001111), que é um ensaio imunoenzimático baseado nos antígenos recombinantes CagA Helicobacter pylori. Para a detecção de antígenos da Helicobacter pylori nas fezes, foi utilizado um kit comercial de ELISA de captura (Platinum HpSA, Meridian Diagnostics, Cincinnati, OH, USA; Lote: 601348.063), que detecta antígenos através de anticorpos policlonais anti-Helicobacter pylori. Este é um método qualitativo, altamente sensível (92% a 94%) e específico (92,8% a 95,4%)3. Todos os testes aplicados seguiram as recomendações dos fabricantes.
As informações foram inseridas em um banco de dados e analisadas usando o programa de computação BioEstat 5.02. As informações relativas à infecção pela Helicobacter pylori foram submetidas a uma análise univariada, testando-se a existência de associação entre variáveis independentes (fatores de risco) e a presença de marcadores sorológicos nas crianças e suas mães, com aplicação dos testes qui-quadrado (χ2), teste G e teste exato de Fisher. Os resultados dos métodos diagnósticos no soro e nas fezes das crianças foram analisados pelo teste de McNemar. O limite de significância estatística adotado neste estudo foi < 0.05.
RESULTADOS
No grupo das 100 crianças estudadas, 50% (50) apresentaram anticorpos (Ac) IgG anti-Helicobacter pylori. O intervalo de confiança (IC) foi de 40,2 a 59,8. Entre as 79 crianças, que contribuíram com amostras fecais, 54,4% (43; IC= 43,0 – 65,0) eliminavam antígenos (Ag) específicos da bactéria.
Na análise dos resultados obtidos em relação à distribuição da infecção pela Helicobacter pylori, nas crianças através da pesquisa de Ac no soro e de Ag nas fezes, a partir das 79 amostras pareadas de soro e fezes, não foram observadas discordâncias estatísticas significativas (χ2(McNemar B/C) = 3,047, p= 0,080). Entretanto, quando estes resultados referentes à infecção pela Helicobacter pylori nas crianças foram distribuídos de acordo com a faixa etária, verificou-se a ocorrência de discordância estatisticamente significativa entre estes testes na faixa etária de 1 a 4 anos, na qual 24,4% (10/41) apresentaram-se sem Ac no soro, mas com Ag nas fezes. Porém, atingiu 9,5% (2/21) na faixa etária de 5 a 8 anos e 17,6% (3/17) na faixa etária de 9 a 12 anos. Obteve-se uma tendência crescente de crianças com Ag nas fezes e Ac no soro conforme o aumento da faixa etária (Tabela 1).
Dentre os 57 meninos, 45,6% (26) apresentaram sorologia positiva, e dentre as 43 meninas, 55,8% (24) foram soropositivas. Da mesma forma, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas no estudo da soroprevalência da infecção pela Helicobacter pyloriassociada com etnia, dieta e higiene bucal, porém, existiu uma associação significativa quando associada ao ato de freqüentar creche ou escola (Tabela 2).
Observou-se que, dentre as 100 mães estudadas, 86% (86; IC= 79,2 – 92,8) foram soropositivas para a infecção, sendo que destas 58,1% (50) apresentavam filhos com a infecção, de modo que o risco de uma criança ser infectada pela Helicobacter pylori quando a mãe apresentou a bactéria foi 19 vezes superior ao de uma criança com mãe soronegativa (OR= 19,444), com diferenças estatisticamente significantes. Nota-se que, entre as 39 crianças CagA+, 87,2% (34) possuíam mães também com cepa CagA+, enquanto entre as 11 crianças negativas para esta cepa, 81,8% (9) possuíam mães com cepa CagA+, de modo que a soroprevalência para cepas virulentas CagA+entre crianças foi maior (78%; 39/50) do que as CagA– . Por outro lado, todas as 14 mães que tinham sorologia negativa para a infecção pela Helicobacter pylori possuíam filhos também negativos (Tabela 3).
DISCUSSÃO
No presente estudo, identificou-se uma soroprevalência da infecção em 50% das crianças investigadas (IC= 40,2 – 59,8), sendo que estas foram provenientes de mães infectadas. Estes dados foram concordantes com outros estudos de diversas partes do Brasil25 29 30 e do mundo33 22, reforçando a hipótese de uma transmissão familiar.
Tem sido descrito que o teste ELISA nas fezes apresenta sensibilidade e especificidade mais elevadas em comparação aos testes sorológicos3 34. Neste estudo, não foram observadas discordâncias estatisticamente significativas entre estes resultados, quando as 79 amostras pareadas de fezes e soro das crianças foram relacionadas sem distinção de faixa etária. Por outro lado, na análise destes resultados distribuídos por faixa etária, verificou-se que estas proporções diferiam estatisticamente, principalmente no intervalo de 1 a 4 anos. Tal discordância ocorreu pela presença de antígenos nas fezes com ausência de anticorpos Helicobacter pylori específicos, o que sugere uma aquisição da infecção recente, ou anticorpos em níveis ainda não detectáveis. A presença de anticorpos no soro, sem antígenos nas fezes, pode representar o desaparecimento da infecção, uma vez que o teste sorológico empregado nesta pesquisa indica unicamente uma exposição prévia ao microrganismo, mas não discrimina indivíduos sadios ou com infecção ativa24 34. Já o teste nas fezes pode ser usado para o diagnóstico inicial da infecção, quando o indivíduo ainda não apresenta níveis de anticorpos detectáveis, bem como para confirmar a erradicação da Helicobacter pylori após quatro semanas do término do tratamento, quando ainda são verificados anticorpos no soro24. O imunoensaio nas fezes foi aprovado pela Food and Drug Administrationdesde 1998, tanto para o diagnóstico como para o controle da terapia, inclusive em crianças24 34. Embora a sorologia seja um teste pouco oneroso e de fácil execução, a pesquisa de antígenos nas fezes tem a vantagem de ser não invasivo, fácil e rápido de operar, e apenas uma amostra de fezes é necessária34. Além disto, também é mais econômico que o teste respiratório com carbono marcado (C-UBT), fatos que conduziram o European Helicobacter pylori Study Group a indicá-lo como uma alternativa ao teste respiratório3.
A infância, apesar de ser o período descrito em outros estudos como o de maior incidência de infecção pela Helicobacter pylori26, é também o de maior perda da infecção primária com posterior possibilidade de reinfecção. Sabe-se, também, que ocorre um decréscimo lento de títulos de anticorpos após a perda da infecção, espontânea ou após uso de antibióticos18 34.
A soroprevalência encontrada dentre todas as mães foi de 86%. Esta taxa foi elevada, e pode ser considerada similar a de outros países em desenvolvimento, como Quênia22, Colômbia16, Peru, Gâmbia e Índia5 36.
Ainda não está definida qual a rota predominante de aquisição da Helicobacter pylori. As variáveis que envolvem as rotas oral-oral, fecal-oral e gastro-oral estão proximamente interligadas, fato que dificulta a identificação clara da forma predominante de transmissão da Helicobacter pylori nas populações. Estas poderiam ser rotas de infecção primária em crianças e de reinfecção em crianças e adultos20 21. A transmissão oral-oral ocorre em determinadas situações que incluem, sobretudo, os hábitos dos indivíduos e o maior contato íntimo entre eles. A bactéria, presente no estômago, alcança a cavidade oral através do refluxo gastroesofágico e coloniza-se na boca, particularmente na placa dental e na língua. A saliva pode ser um veículo de transmissão para outros indivíduos7 13. Em ambiente onde a higiene é precária, a rota fecal-oral também pode estar favorecida13. A condução da bactéria do estômago ao intestino, a partir da constante produção de muco e suco gástrico, pode favorecer sua transferência e eliminação através das fezes27, contaminando a água6e/ou alimentos11. Entre indivíduos do ambiente familiar ou que convivem juntos em escolas, creches e outras instituições, as rotas fecal-oral e oral-oral podem atuar simultaneamente, incluindo ainda a gastro-oral, principalmente na presença de crianças, nas quais os vômitos são normalmente mais comuns21 33. A bactéria, que é encontrada no suco gástrico, já foi isolada em amostras de vômitos21. Esta pesquisa encontrou que crianças que freqüentaram creche ou escola apresentaram risco cerca de seis vezes maior de adquirem infecção pela Helicobacter pylori do que aquelas que não freqüentaram, fato que pode ser atribuído aos contatos próximos entre indivíduos que convivem em conglomerados.
Os resultados obtidos indicaram também que a presença de soropositividade para a infecção pela Helicobacter pylori nas crianças dependeu da soroprevalência em suas mães. O risco de uma criança apresentar-se com a infecção foi 19 vezes superior quando sua mãe também se encontrava positiva. Verificou-se ainda, que não houve criança soropositiva com sua respectiva mãe negativa, reforçando a hipótese de que a infecção ocorra principalmente dos adultos às crianças, tanto pela prevalência maior em adultos como pela infecção ser adquirida predominantemente na infância. Da mesma forma, quando se analisou a associação entre a freqüência de cepas CagA entre as mães e seus filhos, encontrou-se significância estatística. Estes achados são semelhantes aos de outros trabalhos publicados que consideraram que as mães infectadas podem ser importantes fontes de contaminação28 31, embora não descartem a possibilidade de outras fontes isoladas ou em comum estarem influenciando a prevalência intrafamiliar12 17 32. Cepas com CagA têm sido associadas a um risco aumentado para desenvolver úlcera péptica e câncer gástrico18 33. Desta forma, as mães infectadas pela Helicobacter pylori parecem representar um risco para determinar a infecção em seus filhos, confirmando a hipótese de transmissão intrafamiliar da Helicobacter pylori14 23, indicando que o contato direto pessoa a pessoa seja um modo de transmissão mediante as rotas oral-oral, fecal-oral e/ou gastro-oral.
Medidas de prevenção contra a infecção pela Helicobacter pylori envolvendo aspectos sociais, econômicos e culturais no ambiente intrafamiliar, com prioridade às condições higiênicas e sanitárias, devem ser amplamente estimuladas e aplicadas pelos serviços de saúde pública, particularmente entre a população carente, onde a exposição aos fatores de risco favorece a aquisição da bactéria.
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Recebido para publicação em 29/12/2009
Aceito em 12/05/2009
