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Salmonelose septicêmica prolongada associada à esquistossomose: evolução do conhecimento e mecanismos imunopatogênicos

Maria Imaculada Muniz-JunqueiraI; Carlos Eduardo TostaI; Aluízio PrataII

ILaboratório de Imunologia Celular, Patologia, Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília, Brasília, DF IIDisciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias, Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, MG

DOI: 10.1590/S0037-86822009000400015


RESUMO

A salmonelose septicêmica prolongada é uma entidade clinicamente individualizada caracterizada por febre prolongada com hepatoesplenomegalia que ocorre em indivíduos esquistossomóticos coinfectados com salmonelas. Os mecanismos imunopatogênicos são vários e dependem das peculiaridades das interações entre as salmonelas e várias espécies do gênero Schistosoma. As modificações ocasionadas no sistema imunitário pela infecção parasitária são responsáveis pela evolução do quadro da doença. Nesta revisão, analisamos a evolução do conhecimento sobre a entidade e discutimos os possíveis mecanismos imunofisiopatogênicos que concorrem para seu desenvolvimento.

Palavras-chaves: Salmonelose septicêmicas prolongada. Esquistossomose. Salmonella. Fagocitose. Monócitos.


ABSTRACT

Chronic septicemic salmonellosis is an individualized clinical entity characterized by prolonged fever with enlargement of the liver and spleen that occurs in Schistosoma-infected individuals who are coinfected with Salmonella. Several immunopathogenic mechanisms are involved, and they depend on the peculiarities of the interactions between Salmonella and various species of the genus Schistosoma. The modifications to the immune system that are caused by parasite infection are responsible for the evolution of the disease. In this review, we analyze the evolution of the knowledge on this entity and discuss the possible immuno-physiopathogenic mechanisms that contribute towards its development.

Key-words: Chronic septicemic salmonellosis. Schistosomiasis. Salmonella. Phagocytosis. Monocytes.


 

 

A salmonelose septicêmica prolongada constitui entidade clínica caracterizada por febre irregular prolongada e hepatoesplenomegalia, decorrente da coinfecção por salmonelas em indivíduos com esquistossomose. O quadro clínico difere tanto das manifestações da esquistossomose isoladamente, quanto daquele associado somente à infecção por salmonelas patogênicas, resultando em uma entidade clínica individualizada99.

 

QUADRO CLÍNICO

A salmonelose septicêmica prolongada acomete preferencialmente jovens entre 10 e 30 anos e se manifesta por febre, perda de peso e fadiga. Embora os indivíduos acometidos, geralmente, apresentarem-se muito emagrecidos e com um quadro de bacteremia com meses de duração, não aparentam estar toxemiados. O início da doença é insidioso e a febre, que se prolonga por muitos meses, é irregular. A hepatoesplenomegalia geralmente é pronunciada, com o baço frequentemente ultrapassando a cicatriz umbilical30 59 87 125 127.

O comprometimento do estado geral se acentua com o tempo e as mucosas descoradas, o emagrecimento e a perda de massa muscular expressam a decadência física do paciente. Entretanto, apesar do intenso comprometimento físico, os indivíduos acometidos geralmente continuam com suas atividades laborais normais. E, mesmo quando o agente etiológico é a Salmonella typhi, diferentemente do quadro de febre tifóide, os pacientes não se apresentam torporosos e nem mostram sintomatologia que signifique comprometimento do sistema nervoso central88 128. O abdome geralmente é distendido, diarréia e dor abdominal são muito frequentes, sendo comum a presença de sangue e muco nas fezes125. As manifestações cutâneas são menos frequentes, embora se deva destacar a presença de petéquias, ocorrendo em aproximadamente 50% dos casos. Localizam-se geralmente em membros inferiores, abaixo dos joelhos, principalmente na região maleolar. Aparecem em surtos cíclicos que se repetem por todo o curso da doença. Edema de membros inferiores também é frequente87 125 128.

 

CARACTERIZAÇÃO DA SÍNDROME

A primeira referência da associação entre esquistossomose e febre tifóide foi feita em 1951, por Hsü e Hsü, que relataram 11 casos da doença na China, conforme referência de Tai e cols124. Três anos depois, em 1954, a síndrome foi documentada por Ferreira, em São Paulo, Brasil, que verificou que a infecção por Salmonella typhi exibia um quadro clínico-evolutivo diferente e peculiar quando instalada em pacientes portadores de esquistossomose mansoni30. Em 1959, Teixeira125, em Salvador, apresenta nova observação confirmando a existência de uma forma peculiar de salmonelose, caracterizada por infecção septicêmica de curso prolongado, em pacientes esquistossomóticos. A presença de bacteremia prolongada por salmonelas em indivíduos acometidos foi definitivamente demonstrada por Neves, em 196787, que detectou a presença persistente da bactéria na corrente sanguínea por até 113 dias, por meio de hemoculturas seriadas. Embora vários sorotipos de Salmonella tenham sido descritos associados à síndrome, não foi possível relacioná-los com diferenças nas alterações clínicas observadas, que apresentam grande uniformidade90. Posteriormente, outras enterobactérias, como a Escherichia coli129 e a Shigella127, também foram responsabilizadas por quadros clínicos indistinguíveis daqueles determinados pelas salmonelas em pacientes esquistossomóticos.

Pelos estudos clínicos realizados em São Paulo, Bahia e Minas Gerais ficou caracterizado que os indivíduos coinfectados com Salmonella typhi e Schistosoma mansoni apresentavam, em sua grande maioria, a forma hepatoesplênica da esquistossomose e mostravam um quadro clínico de febre com calafrios que podia durar meses, com perda de peso e hepatoesplenomegalia acentuadas31 88 89 99 107 127. Esse quadro clínico diferia do quadro clássico da febre tifóide27 30 45e da septicemia por bacilos Gram-negativos, assemelhando-se mais às infecções que acometem o sistema de fagócitos mononucleares, tal como o calazar88 89 126.

O quadro clínico de febre prolongada e hepatoesplenomegalia associadas à salmonelose septicêmica prolongada foi descrito em associação com a esquistossomose causada pelas principais espécies de esquistossomas que infectam o homem: o Schistosoma mansoni31 89 107, o Schistosoma japonicum124, o Schistosoma haematobium41 e o Schistosoma intercalatum35 36. Na esquistossomose por Schistosoma haematobium, observa-se mais frequentemente a presença persistente de salmonela em uroculturas repetidas39 42 60 62; porém, quadro clínico semelhante ao da enterobacteriose septicêmica prolongada também foi descrito41.

Os indivíduos acometidos apresentam, usualmente, boa resposta à terapêutica antibacteriana, entretanto as recaídas são frequentes enquanto não se elimina concomitantemente o esquistossoma90 107. Já foi descrita, inclusive, a cura da salmonelose pelo tratamento exclusivo da esquistossomose56 66.

 

MECANISMOS FISIOPATOGÊNICOS

Interação Schistosoma-Salmonella. A par dessas observações clínicas, interessantes relatos de associação entre espécies do gênero Schistosoma e diferentes bactérias têm sido publicados. A associação entre Schistosoma e bactérias já era conhecida desde 1940, pela descrição de Krakower e cols55 que observaram a presença de bactérias Gram-positivas no ceco do Schistosoma mansoni em cortes histológicos de fígado de animais esquistossomóticos. Rocha e cols, em 1971110, cultivaram Salmonella typhi de esquistossomas recolhidos do sistema porta de camundongos esquistossomóticos submetidos à infecção por esta bactéria. Além disso, Ottens e Dickerson, em 197295, observaram a colonização do ceco de roedores e primatas portadores de Schistosoma mansoni e Schistosoma matthei quando inoculados por bactérias Gram-negativas, sendo que estas bactérias apresentaram nítido efeito esquistossomicida.

Em indivíduos portadores de salmonelose septicêmica prolongada determinada por Salmonella paratyphi A, Young e cols139 mostraram a presença da bactéria associada ao tegumento do esquistossoma. Objetivando investigar este fenômeno, Lo Verde e cols65 utilizaram cepa de Salmonella typhimurium que não expressava pili e vermes com a abertura do aparelho digestivo ligada para demonstrar a importância da presença de pilus para a aderência da bactéria ao tegumento do parasito. Em reforço a esta observação, Melhem e Lo Verde71 mostraram que o tratamento prévio de Salmonella typhimurium com anticorpos anti-pili bloqueava a aderência da Salmonella à superfície do esquistossoma. Esses autores mostraram também que a ligação dos pilié específica e devida a receptores semelhantes aos de manose na superfície do verme. Entretanto, a importância da presença de pilus sobre a evolução da esquistossomose não foi comprovada por Tuazon e cols130 em estudos in vivo. Esses autores observaram que não havia alteração da mortalidade de camundongos esquistossomóticos, independentemente de serem infectados com cepas de Salmonella typhimurium com ou sem pili. Por outro lado, Delaunay-Chaillou e cols24mostraram que determinados anticorpos específicos para salmonela facilitavam a ligação da mesma ao tegumento do esquistossoma. Bouillard e cols10 utilizaram observação por microscopia eletrônica de varredura para sugerir que a adesão de Salmonella typhimurium ao tegumento do esquistossoma ocorre devido à síntese pela bactéria de fibras que penetram no tegumento do helminto.

Experimentalmente, também, constatou-se que a salmonela pode associar-se às três espécies de esquistossomas mais importantes que afetam o homem: Schistosoma mansoniSchistosoma haematobium e Schistosoma japonicum65. Essa associação se verifica também em camundongos esquistossomóticos, nos quais ocorre bacteremia por tempo mais prolongado quando da infecção com Salmonella e que exibem maior mortalidade do que os controles não parasitados79 106 111. Tais observações levaram à interpretação de que a presença do Schistosoma e sua peculiar interação com as salmonelas são essenciais para a instalação e o desenvolvimento da salmonelose septicêmica prolongada.

Infecção esquistossomótica. Estima-se que a esquistossomose afete cerca de 200 milhões de pessoas residentes, predominantemente, em áreas rurais de dezenas de países subdesenvolvidos, onde predominam a pobreza, a ignorância, as moradias inadequadas, as práticas de higiene impróprias e a deficiência de saneamento básico53 96 137. Por essas características sócio-econômico-culturais, infere-se que as condições das regiões onde prevalece a esquistossomose são também altamente propícias à contaminação pelas salmonelas27 44 45. No entanto, a freqüência de salmonelose septicêmica prolongada, clinicamente manifesta, é muito menor que a esperada nas regiões endêmicas para esquistossomose, considerando-se o risco permanente de exposição às salmonelas a que ficam submetidos os indivíduos esquistossomóticos127. Ademais, a infecção bacteriana incide e prevalece quase exclusivamente em indivíduos que apresentam a forma hepatoesplênica de esquistossomose105, principalmente adolescentes e adultos jovens88 126, condição esta nem sempre associada com as maiores cargas parasitárias70 100 101 102. Portanto, seria de se esperar que a salmonelose septicêmica prolongada fosse diagnosticada com maior frequência nas áreas endêmicas da esquistossomose. Uma explicação alternativa para a baixa frequência da coinfecção clinicamente manifesta em áreas endêmicas seria que a maioria dos pacientes esquistossomóticos expostos às salmonelas apresentasse quadro clínico discreto ou que a instalação e o desenvolvimento das manifestações clínicas da salmonelose septicêmica prolongada não dependessem somente da presença do esquistossoma e da salmonela no sistema venoso do paciente. Outros fatores poderiam estar concorrendo para a instalação e/ou o desenvolvimento da síndrome bacteriêmica, como por exemplo, deficiências do sistema imunitário, que podem ocorrer em alguns pacientes esquistossomóticos. De fato, presença de infecção subclínica por salmonela foi sugerida pela observação de níveis séricos elevados de anticorpos para o antígeno O da bactéria em pacientes esquistossomóticos, sem que expressassem manifestação clínica da salmonelose septicêmica prolongada82 84. Esta interpretação decorre do fato de que os anticorpos para o antígeno O são imunoglobulinas da classe M (IgM), o que sugere, portanto, infecção presente ou recente pela bactéria.

Além da presença do esquistossoma e da salmonela no hospedeiro com a síndrome bacteriêmica prolongada, outros possíveis fatores determinantes associados precisam ser considerados entre os mecanismos fisiopatogênicos. Para isto é importante analisar os mecanismos de imunidade para a salmonela e as alterações do sistema imunitário decorrentes da infecção pelo esquistossoma.

Infecção por salmonella. O curso da infecção por salmonela em indivíduos hígidos é determinado por muitos fatores, incluindo a carga bacteriana, o sorotipo, a virulência e a capacidade invasiva das bactérias, além de fatores relacionados à resistência do hospedeiro, particularmente os de natureza imunológica.

As diferentes espécies de Salmonella apresentam acentuada variabilidade em sua capacidade patogênica, que pode se manifestar desde uma infecção intestinal leve com insignificante invasão da corrente sanguínea, como a determinada pela Salmonella anatum, até infecções localizadas com bacteremia, como a produzida pela Salmonella cholerasuis44, ou mesmo o quadro septicêmico causado pela Salmonella typhi. Independentemente da espécie de salmonela, todas podem causar quadro clínico semelhante de salmonelose septicêmica prolongada no hospedeiro esquistossomótico90.

Entre os fatores relacionados ao hospedeiro humano, identificados como importantes na maior ou menor resistência à infecção por salmonelas, incluem-se a idade, a presença de uma flora intestinal equilibrada e a concomitância de certas doenças44. Particularmente, com respeito a este último fator, diversas condições clínico-patológicas que comprometem o funcionamento do sistema imunitário predispõem à infecção por vários patógenos, entre os quais as salmonelas, como a cirrose hepática20 44, doenças neoplásicas44 136, imunossupressão associada a transplantes114, síndrome da imunodeficiência adquirida32 38 85, entre outras16 44. Aproximadamente, metade dos indivíduos com bacteremias por salmonelas apresenta doenças predisponentes16 44. Assim, parece haver relação entre disfunção do sistema imunitário e o desenvolvimento de salmonelose sistêmica em portadores de algumas doenças concomitantes. As alterações do sistema imunitário nessas condições clínicas incluem deficiências do sistema do complemento, alterações do sistema de fagócitos e da resposta imunitária celular32 40 44 85 114 136. O indivíduo esquistossomótico tem em comum com os portadores daquelas condições patológicas a predisposição à salmonelose sistêmica. Entretanto, diferentemente do que ocorre com aqueles pacientes, esta predisposição é predominantemente para infecções por salmonelas, embora possa ocorrer também maior susceptibilidade para infecções por outras enterobactérias e bactérias Gram-positivas57. Interessantemente, os indivíduos esquistossomóticos não apresentam maior susceptibilidade a outros patógenos que são tão frequentes em pacientes imunodeficientes. Entretanto, tais indivíduos também apresentam dificuldade para erradicar o vírus B da hepatite57 116 e, estudos em modelos experimentais mostram maior susceptibilidade dos animais esquistossomóticos a Plasmodium berghei138, Leishmania mexicana17Trypanosoma cruzi52 e Entamoeba histolytica54. Também tem sido descrita maior suscetibilidade de pacientes esquistossomóticos e animais de experimentação para apresentar abscesso hepático por Staphylococcus aureus57 58 59. Quadro clínico semelhante ao apresentado por indivíduos esquistossomóticos com salmonelose septicêmica prolongada foi observado numa paciente com septicemia prolongada por Salmonella enteriditisportadora de doença granulomatosa crônica da infância, na qual se demonstrou deficiência dos fagócitos para a salmonela75. Esses fatos sugerem que vários fatores devem estar associados para que ocorra expressão clínica da síndrome da salmonelose septicêmica prolongada.

Diversas pesquisas em camundongos procuraram determinar como se processa a resistência às salmonelas no hospedeiro hígido. Mackaness e cols68 mostraram que camundongos normais desenvolviam resistência à Salmonella typhimurium e que o soro imune facilitava a retirada da bactéria da corrente sanguínea, sem, no entanto, ser responsável pelo desenvolvimento da imunidade, que depende da resposta de linfócitos TCD4+121 140. Collins e cols19 verificaram a necessidade da persistência da bactéria no organismo do hospedeiro por algum tempo para que se processasse o desenvolvimento efetivo de proteção. Blanden e cols8 mostraram que a resistência adquirida se desenvolve a medida que se desenvolve o aumento da capacidade bactericida dos macrófagos. Além disso, o tratamento dos animais com sílica, que é tóxica para macrófagos, aumenta a patogenicidade das bactérias134.

O desenvolvimento de proteção conferida por vacina com salmonelas vivas se associa ao aparecimento de hipersensibilidade retardada, a qual decorre do estabelecimento de imunidade celular51. Nas fases iniciais, a proteção conferida pela imunização com bacilos vivos deve-se à função de macrófagos e, nas fases tardias, à capacidade dos linfócitos T apresentarem uma resposta proliferativa aos antígenos da salmonela. Esta proteção é transferida por linfócitos T51 121 140.

As salmonelas são geralmente fagocitadas por macrófagos quando inoculadas em animais sadios19 64 68 123 134. No entanto, a capacidade bactericida dessas células varia em função das características da salmonela19 47 74 134. A maior parte das salmonelas é destruída logo após a fagocitose, entretanto, algumas horas após, as que não foram destruídas voltam a se multiplicar no interior dos macrófagos47 74. As salmonelas avirulentas são mais facilmente destruídas que as virulentas47 74 e as cepas flageladas mostram-se mais resistentes do que as não flageladas134. Em animais que já haviam tido contato prévio com os bacilos vivos, a capacidade bactericida dos macrófagos mostrou-se aumentada47 74. Por outro lado, a fagocitose realizada em presença de soro imune não potenciou a inibição do crescimento bacteriano intracelular74. A resistência inata à infecção por salmonela é geneticamente determinada, sendo o macrófago a célula efetora dessa imunidade64 92 98 119 123. No caso da Salmonella typhi, a resistência inata à infecção também foi relacionada à falta de nutrientes essenciais para a bactéria no hospedeiro resistente91.

Durante o período de estado da febre tifóide no homem há formação de anticorpos IgM, IgG e imunocomplexos na circulação sanguínea, além de ocorrer consumo de complemento103 e desenvolvimento de resposta imune celular46 104 132. Os pacientes com as formas mais graves da doença apresentam depressão da resposta imune mediada por linfócitos T104.

O curso da infecção por salmonela em hospedeiro sem outras condições patológicas associadas é determinado por características próprias da bactéria, tais como a presença de flagelos134, necessidade de nutrientes essenciais91, capacidade de resistir à ação bactericida dos macrófagos47 74 e pelas peculiaridades da interação com o sistema imunitário do hospedeiro. Esta, em sua fase inicial, depende de mecanismos inespecíficos de defesa como a função dos fagócitos profissionais8 51 92 que é facilitada pela presença de anticorpos68 e, na fase de erradicação das bactérias, depende do desenvolvimento de imunidade celular mediada por macrófagos ativados51. Assim, é importante entender as características da resposta imunitária do paciente esquistossomótico para se compreender as peculiaridades da salmonelose septicêmica prolongada.

Alterações da resposta imunitária na esquistossomose. Na grande maioria das vezes, a salmonelose septicêmica prolongada ocorre na forma crônica hepatoesplênica da esquistossomose, e nessa situação, o esquistossoma, alojado no sistema venoso do indivíduo, e seus ovos, são fontes constantes de estímulo antigênico para o sistema imunitário do hospedeiro. Esses antígenos estimulam o sistema imunitário resultando na produção de anticorpos específicos IgM, IgG6 12 13 86 e IgE12 25 72, com consequente formação de imunocomplexos49 61 120. Os antígenos e imunocomplexos são removidos da circulação sanguínea no fígado, pelas células de Kupffer, mas podem também ser depositados nos glomérulos renais59 122. Além desses antígenos, os indivíduos esquistossomóticos em áreas de transmissão continuam sendo frequentemente reinfectados e, portanto, também submetidos a contatos com antígenos de cercárias. Contra essas são mobilizadas defesas do tipo citotoxicidade mediada por eosinófilos e macrófagos dependentes de anticorpos das classes IgG e IgE14 15 96.

Os ovos, constantemente embolizados nos vasos pré-sinusoidais hepáticos, estimulam tanto a imunidade humoral quanto a celular96 122 133, desencadeando a formação de granulomas ao redor dos ovos, fenômeno que se constitui em hipersensibilidade retardada dependente de linfócitos T96 133, que, na fase inicial, é predominantemente do padrão T auxiliar 1 e, posteriormente, devido ao processo de imunorregulação, passam para o padrão T auxiliar 296.

Na fase aguda da infecção esquistossomótica, os títulos de anticorpos estão muito elevados, bem como se encontram exacerbadas as respostas de hipersensibilidade retardada122. Com a cronicidade da infecção desenvolvem-se mecanismos imunomoduladores, diminuindo os níveis de anticorpos86 e a intensidade da resposta granulomatosa3 9 133. Em decorrência desses mecanismos estabelece-se um estado crônico de imunodepressão celular70 122, sendo que o número de linfócitos T no sangue periférico mostra-se diminuído67 ou normal21 e o de linfócitos B apresenta-se normal67.

A maioria dos estudos sobre a imunidade celular na esquistossomose tem avaliado a resposta proliferativa de linfócitos in vitro a antígenos específicos, mitógenos e antígenos não relacionados ao parasito. A reposta a antígenos dos ovos na fase crônica da infecção mostra-se na grande maioria das vezes deprimida5 18 28 113. Entretanto, na fase inicial da oviposição em pacientes com a forma hepatointestinal há uma grande porcentagem de indivíduos forte respondedores aos antígenos de ovos12 34. Enquanto que a reação aos antígenos das cercárias e dos vermes adultos pode ser normal ou deprimida5 18 28 33 77 93 112 113, o mesmo acontecendo em relação aos mitógenos e aos antígenos não específicos4 5 21 28 76 93 97 112 113.

Ainda está pouco esclarecida a relação entre o estado de imunidade celular e a forma clínica da doença e a carga parasitária. Ellner e cols28 mostraram que, em indivíduos com a forma hepatointestinal, a resposta proliferativa de linfócitos a antígenos do verme adulto mostrou-se deprimida naqueles com a carga parasitária elevada. Por outro lado, indivíduos com a forma hepatoesplênica apresentaram ou ausência de resposta aos antígenos do verme adulto ou resposta exacerbada. Nesses indivíduos, a resposta de linfócitos aos mitógenos e à estreptoquinase-estreptodornase manteve-se preservada. Aumento da produção de IL-10 e diminuição da produção de interferon-γ também têm sido relacionados com o aumento da carga parasitária1 12.

Quando avaliada por meio de testes cutâneos de hipersensibilidade retardada, a resposta imune celular inespecífica mostra-se deprimida em pacientes esquistossomóticos tanto com a forma intestinal83 como hepatoesplênica22 43 83 e em portadores de salmonelose septicêmica prolongada22 43, sendo a deficiência observada mais frequentemente nos indivíduos com as formas clínicas mais graves da esquistossomose83 e pode ser revertida pela eliminação do parasito81.

A imunopatogenia da esquistossomose tem sido muito estudada, particularmente nos aspectos relacionados ao predomínio das subpopulações de linfócitos e das alterações das citocinas na evolução da infecção parasitária, na formação do granuloma e na determinação das formas graves. Entretanto, o papel desempenhado por esses fatores na associação da esquistossomose com a salmonelose ainda é desconhecido.

Na fase aguda da infecção esquistossomótica predomina resposta de linfócitos T auxiliares do tipo 1, enquanto resposta de linfócitos T auxiliares do tipo 2 parece ter uma função crucial modulando a doença nas fases iniciais da oviposição do esquistossoma, embora uma resposta prolongada do tipo T auxiliar do tipo 2 possa contribuir para o desenvolvimento da fibrose hepática e para a morbidade crônica da esquistossomose11 26 94 96.

Não há consenso sobre os padrões de citocinas que determinam a evolução da esquistossomose para as formas graves. Em modelo experimental, a principal citocina que tem sido associada à fibrose hepática é a IL-1396. Em seres humanos, tem sido sugerido um predomínio das citocinas T auxiliar 2, IL-4 e IL-10, nas fases iniciais da infecção. Na evolução para a cronicidade da doença, entretanto, parece haver predominância de IL-13 e possivelmente de fator de necrose tumoral e TGF-β quando o paciente apresenta a forma hepatoesplênica da doença11 12 26 48 69 135.

A evolução da esquistossomose para as formas graves depende de fatores genéticos do hospedeiro, capazes de influenciar sua reatividade imunitária e, em consequência, sua resistência à infecção e ao desenvolvimento de fibrose periportal. Também exercem influência, a carga parasitária, a intensidade e duração da infecção, presença de comorbidades, o estado nutricional do hospedeiro, oportunidades de tratamento prévio e de re-infecções1 50 78.

A formação de granulomas ao redor dos ovos do esquistossoma no fígado dificulta progressivamente a drenagem sanguínea da veia porta, aumenta, consequentemente, a pressão venosa retrógrada e desencadeia o desenvolvimento de circulação colateral100. Com isso, parte do sangue venoso proveniente dos vasos mesentéricos passa diretamente para a circulação sistêmica sem sofrer o processo de filtração pelas células de Kupffer nos sinusóides hepáticos. Simultaneamente, pode ocorrer aumento progressivo do baço devido à congestão venosa e à hipercelularidade2. Portanto, o fígado e o baço, que são órgãos ricos em células do sistema fagocitário mononuclear e fundamentais na defesa do hospedeiro contra a infecção por salmonelas8 19 68, ficam comprometidos por alterações anatômicas e funcionais importantes.

O indivíduo esquistossomótico em contato com antígenos de salmonela desencadeia resposta imune celular específica para a bactéria. Entretanto, em casos de salmonelose septicêmica prolongada, nos quais a Salmonella typhi havia sido identificada por hemocultura, não se detectou a produção de anticorpos específicos para os antígenos O e H da bactéria90 107. Gohar37 encontrou resposta de anticorpos deprimida para o antígeno H em esquistossomóticos submetidos à vacinação antitifoídica. Esta resposta ineficaz à vacinação não foi verificada por Shikanai-Yasuda e cols117, que demonstraram eficiente formação de anticorpos para os antígenos O e H em pacientes esquistossomóticos com a forma hepatoesplênica. Rocha e cols108 demonstraram deficiência quantitativa do soro de pacientes esquitossomóticos com a forma hepatoesplênica em inibir in vitroo crescimento de salmonelas, o que não foi verificado por Mikhail e cols73 com soro de hamstersesquistossomóticos. Por outro lado, Muniz-Junqueira e cols80 encontraram em pacientes esquistossomóticos uma maior frequência de anticorpos para o antígeno O da Salmonella typhi, enquanto a frequência para antígenos H foi semelhante à observada em indivíduos normais. Entretanto, os indivíduos com a forma hepatoesplênica da doença mostraram títulos de anticorpos mais elevados para o antígeno H da bactéria do que os indivíduos com a forma intestinal e os não infectados. Após vacinação antitifoídica, os pacientes com a forma intestinal apresentaram menor resposta de anticorpos. Esta menor capacidade de apresentar uma resposta de anticorpos para os antígenos da Salmonella typhi poderia interferir com a depuração da bactéria da corrente sanguínea e, portanto ter um papel na sobrevida prolongada da bactéria, como observado em pacientes com a salmonelose septicêmica prolongada. Paradoxalmente, os anticorpos poderiam também ter um papel facilitador da infecção bacteriana, perpetuando a infecção por facilitar a ingestão da bactéria por fagócitos com os mecanismos microbicidas deprimidos.

A reação inflamatória local, avaliada por meio da janela cutânea de Rebuck e Crowley modificada, mostrou-se retardada e deprimida em pacientes esquistossomóticos com a forma hepatoesplênica29 115. A depressão ocorreu tanto com as linhagens de células polimorfonucleares, quanto mononucleares29. Animais esquistossomóticos mostram maior susceptibilidade e maior mortalidade à infecção por salmonelas63 83 106, estando normal a depuração das bactérias da corrente sanguínea109. No entanto, ocorre multiplicação bacteriana em maior número106 e por tempo mais prolongado110 no fígado e no baço dos animais esquistossomóticos, acompanhada por reinvasão circulatória mais intensa, comparativamente aos animais normais. Essas observações sugerem que o sistema fagocítico mononuclear dos animais esquistossomóticos, embora conserve sua capacidade fagocitária, apresenta dificuldade para destruir a bactéria após a fagocitose99 109. Porém, a avaliação in vitro da fagocitose pelos macrófagos peritoneais de camundongos esquistossomóticos mostraram reduzida capacidade para fagocitar Salmonella typhimurium, pelo menor envolvimento de macrófagos na fagocitose, como também uma reduzida capacidade microbicida destas células, enquanto que o número de partículas ingeridas por cada macrófago estava preservada78 79. As Figuras 123 e 4 mostram, respectivamente, os aspectos da fagocitose de Salmonella typhimurium por macrófagos peritoneais de camundongos normais, infectados cronicamente por Schistosoma mansoni, infectados há uma semana por Salmonella typhimurium e coinfectados cronicamente por Schistosoma mansoni e há uma semana por Salmonella typhimurium. Pode ser observado que os animais previamente infectados com a salmonela fagocitam intensamente a bactéria (Figura 3). Os macrófagos dos animais coinfectados por salmonela e esquistossoma mostraram uma menor reserva na capacidade fagocitária, pois foram incapazes de aumentar a fagocitose pelo aumento da carga bacteriana, sugerindo que os macrófagos dos animais esquistossomóticos já se encontram em seu limite funcional de atividade80, além de serem incapazes de destruir a bactéria após a fagocitose79, o que pode facilitar o desenvolvimento da forma crônica da salmonelose pela incapacidade de contenção do microorganismo.

 

 

 

 

 

 

 

 

As funções fagocitária e microbicida dos macrófagos são tão fundamentais para a defesa do organismo que estas células possuem vários mecanismos alternativos que se completam e funcionam concomitantemente, como enzimas proteolíticas, acidificação do fagolisossoma, peptídeos catiônicos, proteínas que ligam ferro, e radicais de oxigênio e nitrogênio para destruir os microorganismos fagocitados7 23 131. Os patógenos que conseguem escapar desses mecanismos microbicidas se encontram em situação privilegiada, podendo sobreviver, multiplicar-se e levar a alterações patológicas crônicas.

Estudos in vivo e in vitro sugerem que na esquistossomose crônica aproximadamente 40% dos macrófagos não conseguem fagocitar e entre os que fagocitam, ocorre deficiência acentuada da capacidade de destruição das bactérias, indicando a possibilidade de a salmonela sobreviver e multiplicar-se no citoplasma dos macrófagos, levando a um quadro de ativação crônica do sistema fagocítico que caracteriza a salmonelose septicêmica prolongada79.

Em conclusão, os fatores determinantes do quadro da salmonelose septicêmica prolongada são vários e dependem da interação peculiar entre a bactéria e o parasito, como também das características do sistema imunitário do hospedeiro modificada em consequência da infecção crônica pelo esquistossoma que resulta em alterações da produção de anticorpos, da resposta imunitária celular e das alterações do sistema de fagócitos levando consequentemente à persistência da bactéria e à evolução crônica da síndrome de septicemia.

 

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem à Sra. Fernanda Muniz Junqueira Ottoni e Sr. Paulo Hipólito Bezerra Leite, pela editoração das ilustrações.

 

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 Endereço para correspondência:
Profa. Maria Imaculada Muniz-Junqueira
Laboratório de Imunologia Celular/FM/UnB
Campus Darci Ribeiro, Asa Norte
70.910-900 Brasília, DF
Fax: 55 61 3273-3907
e-mail: mimjunqueira@unb.br

Recebido para publicação em 08/01/2009
Aceito em 20/07/2009