APRESENTAÇÃO
Desde a revisão da definição de caso de síndrome da imunodeficiência adquirida (aids) realizada em 1992, pelo Ministério da Saúde do Brasil, pesquisadores e técnicos já sinalizavam, a partir das evidências na literatura científica nacional e internacional, que determinados processos infecciosos e parasitários de caráter endêmico, como a leishmaniose, a doença de Chagas e a paracoccidioidomicose, por exemplo, poderiam ter comportamento oportunista em indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em fase avançada. Essa situação indicava a necessidade de atenção especial dos serviços de saúde, em termos da assistência e da vigilância, visando o estabelecimento de evidências que permitissem incluí-las no futuro como eventos clínicos indicativos de aids.
Em reunião realizada em 2000, em São Luís do Maranhão, durante o XXXVI Congresso da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, um grupo de especialistas elaborou recomendações relativas à co-infecção Trypanosoma cruzi e HIV que incluíam: notificação compulsória de pacientes com reativação da doença de Chagas; estabelecimento de critérios de reativação da doença de Chagas e definição da reativação como condição definidora de aids; criação de um grupo de trabalho para a constituição de uma rede nacional para estudos sobre a co-infecção e reativação; elaboração de um manual de condutas clínicas e laboratoriais da reativação e a organização de uma rede nacional de hemovigilância específica para a co-infecção. Essa reunião se tornou um importante referencial para todas as discussões que se seguiram.
Durante as reuniões do Comitê Assessor de Epidemiologia do Programa Nacional de DST e Aids, em 2003, para revisão da definição de caso de aids no Brasil, avaliou-se novamente a possibilidade de inclusão de doenças endêmicas no Brasil na lista de doenças definidoras. Optou-se por incluir, naquele momento, a reativação da doença de Chagas, que passou a ser reconhecida oficialmente a partir de janeiro de 2004, em todo o território nacional como condição definidora de aids. Essa importante decisão demandou uma resposta aos profissionais da rede de atenção do Sistema Único de Saúde (SUS).
Ressalta-se a importância dessa iniciativa do Ministério da Saúde que teve reflexos imediatos internacionalmente quando em reunião de consulta (outubro de 2005), realizada em Washington (EUA), organizada pela Organização Mundial da Saúde e pela Organização Pan-Americana da Saúde, sobre o Estadiamento Clínico da infecção pelo HIV e sobre as Definições de Caso de aids e de infecção pelo HIV para fins de Vigilância Epidemiológica foi colocado que: Recomenda-se que coortes nacionais ou outras bases de dados sejam utilizadas para avaliar se condições adicionais [definidoras de aids] podem ser incluídas, sendo que atualmente a única condição adicional proposta nessa e aceita reunião foi a reativação da doença de Chagas.
Ainda em 2004, em reuniões e oficinas realizadas durante a XX Reunião Anual de Pesquisa Aplicada em Doença de Chagas e Leishmanioses de Uberaba (outubro de 2004) levantou-se a necessidade de se estruturar o Consenso Brasileiro em Doença de Chagas. Uma das questões que necessariamente deveria estar contemplada seria a associação da doença de Chagas e a aids, que se tornou uma demanda importante para o Sistema Nacional de Vigilância Epidemiológica. A partir daí, uma série de reuniões foi realizada, até que, no período de 7 a 9 de junho de 2005, em reunião em Brasília, foram reunidos renomados pesquisadores e clínicos para elaboração do consenso, publicado ainda em 2005.
Frente à necessidade de construção de um manual mais específico sobre a temática doença de Chagas e aids, durante a oficina: Associação de Doença de Chagas e Leishmanioses com aids e com Outras Condições de Imunodepressão, realizada durante a XXI Reunião Anual de Pesquisa Aplicada em Doença de Chagas e Leishmanioses em Uberaba (outubro de 2005), o grupo responsável pela o tema aids e doença de Chagas iniciou a elaboração do presente material*.
A Secretaria de Vigilância em Saúde do Ministério da Saúde, por meio do Programa Nacional de DST e Aids e do Programa Nacional de Controle da Doença de Chagas, recuperando as recomendações das reuniões anteriores, organizou uma nova reunião em 2006, com a participação de um grupo ampliado de reconhecidos pesquisadores em doença de Chagas, além dos que já haviam trabalhado na oficina de 2005, em Uberaba, com o objetivo de concluir a elaboração do Manual Técnico de Recomendações para Diagnóstico, Tratamento e acompanhamento da co-infecção Trypanosoma cruzi – vírus da imunodeficiência humana (HIV).
O objetivo do presente documento é, sobretudo, orientar os profissionais de saúde de toda a rede de atenção do SUS na abordagem da co-infecção T. cruzi e HIV, destacando de forma clara os aspectos relativos ao diagnóstico, ao tratamento e ao seguimento dos casos.
O Programa Nacional de DST e Aids e o Programa Nacional de Controle da Doença de Chagas esperam, dessa forma, estar contribuindo para a qualificação da assistência no SUS e para o alcance da integralidade da atenção à saúde no Brasil.
INTRODUÇÃO
Em 1908, o Dr. Carlos Chagas lançava os primeiros olhares sobre a doença (publicados em 1909) que recebeu o seu nome. Caracterizava-se assim a tripanossomíase americana por meio da descrição do agente etiológico, dos hospedeiros vetores e animais reservatórios e do primeiro caso humano da doença em uma criança de dois anos.
A endemia chagásica como um problema de real importância para a saúde pública foi reconhecida em grande parte do continente americano, desde o sul dos Estados Unidos até o sul da Argentina, tendo sido implementadas diversas ações estratégicas com importantes resultados no controle da transmissão vetorial e transfusional. Estimativas da Organização Mundial da Saúde de 1991, ainda hoje muito citadas na literatura nacional, informam que do total de 360 milhões de habitantes da área endêmica (excluindo-se México e Nicarágua), aproximadamente 25% (90 milhões de pessoas) encontram-se expostos ao risco para infecção, enquanto pelo menos 16 a 18 milhões estariam infectados. Acrescentam-se ainda as elevadas taxas de morbimortalidade em várias regiões estudadas, principalmente em populações socialmente marginalizadas, de origem rural e a ausência de um tratamento específico eficaz e efetivo. Dessa forma, além dos determinantes de natureza biológica ou ecológica, aqueles de natureza econômica e social estão na origem da doença de Chagas.
A maioria dos casos não apresenta sinais ou sintomas da doença (forma indeterminada), apesar de que aproximadamente 30% dos indivíduos desenvolvem ao longo do tempo sinais e/ou sintomas de cardiopatia e/ou megaesôfago/megacólon. São considerados portadores da forma indeterminada da doença de Chagas os indivíduos soropositivos e/ou com exame parasitológico positivo para T. cruzi que não apresentam quadro sintomatológico próprio da doença, e com resultados de eletrocardiograma de repouso, estudo radiológico de tórax, esôfago e cólon normais. A forma indeterminada tem particular relevância por ser a apresentação de maior prevalência, apesar do evidente caráter benigno e do baixo potencial evolutivo da mesma, conforme ficou demonstrado em diversos estudos longitudinais.
Como conseqüência das ações de controle da transmissão vetorial e transfusional, desenvolvidas em toda a América Latina, bem como às transformações sociais geradas pelo processo de urbanização de grande parte desses países, houve uma redução da incidência da doença de Chagas em aproximadamente 70%.
Dados mais atualizados estimam uma prevalência de 12 a 14 milhões de pessoas com doença de Chagas crônica. Essa situação traz como possibilidade a ocorrência de co-morbidades ou co-infecções, dentre elas a infecção por HIV e por T. cruzi. Mesmo com o controle, a partir da década de 60, alguns estudos latino-americanos demonstraram que T. cruzi pode comportar-se como um patógeno oportunista em pacientes com imunodepressão natural ou induzida. Desde então, casos de reativação da doença de Chagas em indivíduos com imunodepressão vêm sendo relatados.
A maioria destes pacientes apresentava infecção crônica e, na vigência de comprometimento da imunidade celular, desenvolvia reativação clínica da doença. O quadro clínico evidenciava repercussões orgânicas mais graves do que as habitualmente observadas nas formas agudas, resultantes da transmissão vetorial, ou pós-transfusionais, especialmente as meningoencefálicas e cardíacas.
Foram descritos em vários países latino-americanos e nos Estados Unidos da América casos de reativação da doença de Chagas em pacientes com neoplasias hematológicas tais como leucemias e linfomas (em geral submetidos à quimioterapia antineoplásica e à corticoterapia) e em pacientes submetidos a transplantes renais, cardíacos e de medula óssea, com uso prolongado de imunodepressores para controlar a rejeição ao enxerto.
A partir da década de 90, têm-se relatos cada vez mais comuns de casos com grave expressão clínica de reativação da doença de Chagas em pacientes com co-infecção por HIV e T. cruzi em fase avançada de imunodeficiência. O primeiro registro na literatura foi feito por Del Castillo e colaboradores nesse mesmo ano, apesar de haver um caso anterior apresentado em congresso e publicado posteriormente por Gluckstein e colaboradores em 1992. Curiosamente, esse primeiro caso de reativação foi documentado em um paciente com aids nos Estados Unidos da América. Posteriormente, casos subseqüentes foram sendo diagnosticados em outros países, sendo a grande maioria no Brasil e na Argentina.
CONTEXTO EPIDEMIOLÓGICO: HISTÓRICO E SITUAÇÃO ATUAL
Doença de Chagas
A área considerada com risco de transmissão vetorial da doença de Chagas no país conhecida no final dos anos 70 incluía 18 estados, nos quais se comprovou a presença de triatomíneos domiciliados. A região Amazônica estava excluída desta área de risco porque a doença não era reconhecida como problema de saúde pública na região. Considerando o reconhecimento destes aspectos, tornou-se necessária uma nova abordagem em vigilância epidemiológica para doença de Chagas, de acordo com as duas realidades distintas.
Em áreas onde a transmissão vetorial domiciliar era ou segue sendo endêmica, a vigilância epidemiológica do agravo deve estar centrada basicamente na vigilância entomológica. Propõe-se a adoção de uma abordagem diferenciada, com ações proporcionais aos diferentes graus de risco existentes em diferentes áreas, considerando os seguintes fatores: o risco de domiciliação e colonização de vetores (condições ambientais domiciliares e extradomiciliares), o risco de transmissão (dependente de atributos da espécie) e o risco de adoecer e morrer (de morbidade).
A transmissão da doença de Chagas na Região Amazônica apresenta peculiaridades que obrigam a adoção de um modelo de vigilância distinto daquele proposto para a área originalmente de risco no país. Não havendo vetores que colonizem o domicílio, os mecanismos de transmissão conhecidos compreendem a via oral, a via vetorial com transmissão extradomiciliar, e a via vetorial domiciliar ou peridomiciliar sem colonização do vetor. Em função dessas condições, o modelo proposto para a região será centrado na identificação de casos agudos, sendo para tanto apoiado na Vigilância de Malária para o diagnóstico, contando com abordagens específicas para a avaliação entomológica e ambiental. Esse novo modelo de vigilância epidemiológica proposto no Brasil está bem descrito no Consenso Brasileiro em Doença de Chagas.
Os dados disponibilizados com a vigilância epidemiológica, por meio da notificação compulsória de casos agudos da doença de Chagas, não vêm permitindo dimensionar a real situação epidemiológica da doença no país. A vigilância sobre a infecção humana, em função da pouca ou nenhuma expressão clínica que apresenta na fase aguda inicial e do longo e silencioso curso da enfermidade, justifica-se apenas em algumas situações específicas. O conhecimento do caso clínico é um evento raro no período patogênico inicial. Quando conhecido um caso agudo, muitos outros terão ocorrido. Por outro lado, o caso crônico reflete, do ponto de vista da transmissão, uma situação passada e remota. Além disso, reconhece-se a baixa qualidade das bases de dados de doença de Chagas aguda no Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN).
Dessa forma, o desenvolvimento de inquéritos soro-epidemiológicos vem sendo fundamental para a construção dos contextos epidemiológicos no Brasil. A soroprevalência da população rural no país, determinada por inquérito sorológico realizado entre 1975 e 1980, por amostragem em todos os municípios (à exceção daqueles do estado de São Paulo, onde as atividades de controle estavam em curso desde meados dos anos 60) era então de 4,2%. Posteriormente, constatou-se, a partir do consolidado dos inquéritos sorológicos realizados sistematicamente entre escolares (7 a 14 anos de idade) de todos os estados endêmicos do Brasil no período de 1989 a 1999, de 244.770 amostras colhidas, apenas 329 foram positivas, resultando em uma prevalência média geral de 0,13%. Dados preliminares de novo inquérito sorológico nacional em crianças de zero a cinco anos de idade, iniciado em 2002 e ainda em andamento (2006), revelam novamente uma sensível redução do índice de infecção (dados ainda não publicados).
A grande migração da população rural para áreas urbanas e os avanços técnico-científicos, trouxeram novos desafios para a vigilância epidemiológica. Entre esses, incluem-se: 1) a necessidade de manejo clínico e cirúrgico de milhões de pessoas com doença de Chagas em suas diferentes formas; 2) a ocorrência de eventos agudos inusitados relacionados à transmissão de T. cruzi pela via oral, com vários relatos na Amazônia brasileira (principalmente no Pará), na Paraíba (por ser tratar de um dos maiores surtos publicados, com estudo epidemiológico bem delineado) e mais recentemente em Santa Catarina; 3) a necessidade de fortalecer o sistema nacional de hemovigilância e; 4) o relato de situações clínicas de reativação da doença no contexto da imunodepressão.
Aids
A aids representa a manifestação clínica (manifestação de sinais, sintomas e/ou resultados laboratoriais que indiquem deficiência imunológica) da infecção pelo HIV que leva, em média, oito anos para se manifestar. No Brasil, desde a identificação do primeiro caso de aids, em 1980, até junho de 2005, já foram notificados aproximadamente 371 mil casos da doença.
Em 1988, as infecções transmitidas por transfusões sanguíneas, incluindo a infecção pelo T. cruzi, passam a receber maior atenção em conseqüência, principalmente, da epidemia de Aids. Tem-se, então, significativa melhora na qualidade e no controle do uso terapêutico de sangue e de hemocomponentes.
Até metade da década de 90, os coeficientes de incidência foram crescentes, chegando a alcançar, em 1998, 18 casos de aids por 100 mil habitantes. Do total de casos, mais de 80% estavam concentrados nas regiões Sudeste e Sul. Contudo, apesar do elevado coeficiente de incidência e de ser a região mais atingida desde o início da epidemia, o Sudeste é a única região que mostra uma tendência consistente de declínio, ainda que lento, desde 1998. Para as demais regiões, mantém-se a tendência de crescimento nos coeficientes de incidência, principalmente nas regiões Norte (com destaque para Roraima) e Centro-Oeste.
No Brasil, a aids tem se configurado como subepidemia, tendo atingido, de forma bastante intensa, os usuários de drogas injetáveis (UDI) e os homens que fazem sexo com outros homens (HSH) e, no início da década de 80, os indivíduos que receberam transfusão de sangue e hemocomponentes. Mais recentemente, o coeficiente de incidência de aids mantém-se, ainda, em patamares elevados – em 19,2 casos por 100 mil habitantes – basicamente devido à persistência da tendência de crescimento entre as mulheres. Apresentou declínio em menores de cinco anos de idade e no sexo masculino, com redução dos coeficientes de incidência nas faixas etárias de 13 a 29 anos e crescimento nas faixas posteriores, principalmente entre 40 e 59 anos. Observou-se, também, para o sexo masculino, estabilidade na proporção de casos devido à transmissão entre homens que fazem sexo com homens, aumento proporcional da transmissão heterossexual e redução importante e persistente dos casos em usuários de drogas injetáveis. Entre as mulheres, observa-se, após 1998, a tendência à estabilidade entre aquelas na faixa de 13 a 24 anos, com crescimento persistente em praticamente todas as outras faixas etárias.
O país acumulou aproximadamente 172 mil óbitos devido à aids até dezembro de 2004, sendo os coeficientes de mortalidade crescentes até meados da década de 90, estabilizando em aproximadamente 11 mil óbitos anuais desde 1998. Após a introdução da política de acesso universal ao tratamento anti-retroviral (ARV), que combina medicamentos com diferentes formas de ação em um esquema terapêutico altamente ativo (HAART), observou-se uma importante queda na mortalidade, com aumento, portanto, da sobrevivência. A partir do ano 2000, esse coeficiente se estabilizou em aproximadamente 6,4 óbitos por 100 mil habitantes, sendo esta estabilização mais evidente em São Paulo e no Distrito Federal.
Nota-se também o crescimento persistente da proporção de óbitos por aids nas categorias de raça/cor preta e parda, em ambos os sexos, entre 1998 e 2004, expondo a iniqüidade no acesso aos serviços de saúde para diagnóstico e tratamento precoces das populações menos favorecidas socioeconomicamente.
Reconhecendo-se o processo de disseminação da infecção pelo HIV no Brasil em grande parte dos municípios (75%), inclusive os de pequeno porte em um processo de interiorização (apesar de manter grande concentração de casos em grandes centros urbanos) constroem-se os cenários de possibilidades de co-infecção com o Trypanosoma cruzi.
DOENÇA DE CHAGAS E IMUNODEPRESSÃO
Na doença de Chagas, vários tecidos e órgãos apresentam lesões cuja patogênese está diretamente ligada à ação do microorganismo ou do hospedeiro. A expressão da resposta imune no mecanismo fisiopatogênico da doença de Chagas reflete-se em reações inflamatórias focais ou difusas, muitas vezes associadas à necrose tissular. Em modelos experimentais com animais imunodeprimidos pela infecção com o vírus da leucemia murina, tem-se demonstrado o papel da imunidade celular, do interferon gama e da ativação macrofágica na mediação da resistência à tripanossomíase.
O efeito de diversas drogas imunodepressoras vem sendo avaliado na doença de Chagas experimental há várias décadas. A utilização de corticosteróide e/ou imunossupressores tais como ciclofosfamida, ciclosporina A e azatioprina, em camundongos ou ratos cronicamente infectados por Trypanosoma cruzi tem demonstrado reativação da infecção crônica com aumento da parasitemia, piora do quadro de miocardite e aumento da mortalidade (em alguns casos). A utilização do nifurtimox (agente tripanossomicida) em associação aos agentes imunossupressores foi capaz, em camundongos, de prevenir a reativação da infecção e reduzir as alterações eletrocardiográficas características da doença, achado de grande relevância clínica.
SÍNDROMES DA CO-INFECÇÃO TRYPANOSOMA CRUZI – HIV
Nos pacientes com aids são cada vez mais descritos casos de reativação da doença de Chagas. Aproximadamente, 120 casos foram relatados até 2004 (MS Ferreira: comunicação pessoal), a maioria deles somente apresentada em congressos, simpósios da área de doenças infecciosas e parasitárias e por meio de comunicações pessoais.
A freqüência desta reativação não é totalmente conhecida, havendo diferentes descrições da literatura. Em um estudo prospectivo (incluindo pacientes no período pré e pós-terapia anti-retroviral altamente efetiva) verificou-se que o percentual de reativação, em seguimento prolongado, foi em torno de 20%. A reativação tem sido traduzida na maioria dos casos por meningoencefalite e/ou miocardite.
Meningoencefalite
Nos pacientes com reativação da doença de Chagas, o aspecto mais freqüente é o envolvimento do sistema nervoso central (SNC) com a ocorrência de meningoencefalite necro-hemorrágica, uni ou multifocal em aproximadamente 80 a 90% dos casos. O diagnóstico de reativação da parasitose no SNC é bastante claro nos pacientes imunodeprimidos, uma vez que não ocorre em pacientes imunocompetentes.
O quadro clínico é caracterizado por febre elevada, cefaléia, vômitos e distúrbios do sensório, por vezes evoluindo para o coma, além de sinais neurológicos focais e crises convulsivas. Raramente, observam-se sinais meníngeos.
A tomografia computadorizada do crânio mostra lesões hipodensas únicas ou múltiplas, de aspecto pseudotumoral, especialmente na substância branca subcortical dos hemisférios cerebrais, podendo acometer ainda o cerebelo. Após a injeção de contraste venoso, tais lesões apresentam-se com ou sem reforço anelar de contraste (à semelhança da toxoplasmose) podendo mostrar ou não efeito de massa. De forma comparativa, na meningoencefalite toxoplasmótica, as lesões são encontradas preferencialmente no tálamo e nos núcleos da base. A ressonância nuclear magnética é um método de maior sensibilidade para detectar a presença de lesões encefálicas na reativação da infecção por T. cruzi, com maior capacidade de detecção em cerebelo e tronco cerebral.
No exame do líquor, costuma-se observar pleocitose discreta (menor que 100 células por mm3) com predomínio absoluto de linfomononucleares, hiperproteinorraquia leve ou moderada (ocasionalmente maior do que 1g/dl) e glicorraquia usualmente normal (às vezes baixa), com a presença usual do parasito nesse fluido. Também, nesta fase é freqüente a presença de T. cruzi no sangue.
Como diagnósticos diferenciais, além da toxoplasmose, devem incluir-se outras condições neurológicas freqüentes em pacientes infectados pelo HIV tais como linfoma primário do SNC, leucoencefalopatia multifocal progressiva, tuberculose e criptococose. Associações de patógenos causando meningoencefalite podem eventualmente ser observadas.
Miocardite
O coração é outro órgão envolvido durante o processo de reativação de doença de Chagas. A freqüência deste envolvimento é difícil de ser calculada, uma vez que a maioria dos pacientes não teve uma avaliação com propedêutica cardiológica adequada durante a reativação ou por necropsia. Ao contrário da meningoencefalite, o envolvimento cardíaco pode ser subestimado quando o acometimento for leve. Este órgão esteve envolvido em aproximadamente 30 a 40% dos pacientes. Dessa forma, a miocardite é menos comum de forma isolada, habitualmente caracterizada por um quadro agudo de miocardite com acometimento difuso ou focal do órgão.
A apresentação clínica da miocardite caracteriza-se por sinais ou sintomas de diferentes graus de insuficiência cardíaca (taquicardia, edema, hepatomegalia) ou arritmias, graves em algumas ocasiões. Por vezes, somente são observadas alterações eletrocardiográficas ou ainda a existência de miocardite é verificada apenas por meio de exame histopatológico. Nos casos de acometimento miocárdico é difícil fazer o diagnóstico diferencial entre reativação da doença de Chagas e descompensação da cardiopatia chagásica crônica, uma vez que as manifestações clínicas são semelhantes. Outros diagnósticos diferenciais incluem a miocardite pelo próprio HIV, toxoplasmose, citomegalovirose e outras infecções por vírus herpes. Associações de patógenos causando miocardite podem eventualmente ser observadas.
A avaliação complementar deve incluir exames para a avaliação de arritmias e de disfunção ventricular (radiografia de tórax, eletrocardiograma e ecocardiograma [convencional e dinâmico]), preferencialmente em comparação a exames prévios (consultar Consenso Brasileiro de Doença de Chagas – Cardiopatia).
Outras Apresentações
Raros casos apresentando peritonite, cervicite, pericardite ou eritema nodoso, com presença de parasitas, foram relatados na literatura. Formas oligossintomáticas ou assintomáticas com presença de parasitas no exame direto de sangue periférico podem eventualmente ocorrer.
CO-INFECÇÃO EM GESTANTES
Uma elevada freqüência de transmissão congênita de Trypanosoma cruzi tem sido relatada em conceptos de mães co-infectadas, observando-se, nos recém-nascidos, quadros graves de meningoencefalite, miocardite e doença disseminada, além de elevada mortalidade.
Dessa forma, aconselha-se seguimento cuidadoso com avaliação clínica e pesquisa direta periódica do parasita em gestantes co-infectadas.
DIAGNÓSTICO PARASITOLÓGICO
Nos casos de reativação da doença de Chagas, o parasita é facilmente encontrado por métodos diretos no sangue periférico, no líquor e/ou em outros fluidos corporais (líquidos ascítico e pericárdico). Assim, a presença de tripomastigotas de T. cruzi diretamente observados pelo exame microscópico do sangue, do líquido pericárdico e do líquor caracteriza a reativação da doença.
Como métodos diretos no sangue estão disponíveis a pesquisa em creme leucocitário, o micro-hematócrito e o método QBC (Quantitative Buffy Coat). Trata-se de um teste diagnóstico reconhecidamente de elevada sensibilidade no diagnóstico de outras doenças causadas por hemoparasitas em seres humanos e em animais.
No líquor, o parasita é pesquisado no precipitado de material centrifugado, podendo ser utilizado também o método QBC.
Vale ressaltar, que diante da suspeita clínica, a negatividade da pesquisa direta do parasita não exclui a possibilidade de reativação da doença de Chagas, devendo nesses casos, ser realizadas pesquisas repetidas no sangue e no líquor.
A positividade do xenodiagnóstico, da hemocultura e da pesquisa de DNA do parasita por reação em cadeia da polimerase (PCR) não deve ser considerada como evidência de reativação, uma vez que na fase crônica da doença em pacientes imunocompetentes, a parasitemia pode ser demonstrada por esses métodos.
DIAGNÓSTICO SOROLÓGICO
A avaliação sorológica é o padrão-ouro para o diagnóstico da doença de Chagas crônica, apesar de não confirmar o diagnóstico da reativação. Recomenda-se que toda pessoa infectada pelo HIV com história epidemiológica compatível com infecção por T. cruzi deva ser avaliada por provas sorológicas padronizadas (hemaglutinação indireta, imunofluorescência indireta e ELISA).
DIAGNÓSTICO ANÁTOMO PATOLÓGICO
Meningoencefalite Aguda
Os dados morfológicos conhecidos se baseiam em achados de biópsias, peças cirúrgicas (ressecção de lesões pseudotumorais) e necrópsias. Os achados macroscópicos traduzem-se por uma ou mais lesões necrosantes, geralmente com focos de hemorragia recente, situados preferencialmente na substância branca dos hemisférios cerebrais. Microscopicamente, destacam-se: inflamação acentuada do encéfalo e geralmente discreta das leptomeninges, com exsudato predominantemente mononuclear; incontáveis formas amastigotas de T. cruzi em macrófagos do exsudato e em células da micróglia; áreas de necrose e hemorragia recente.
Miocardite Aguda
O acometimento cardíaco parece não ter tradução macroscópica. Ao exame histológico, observam-se como fatos mais marcantes, exsudato leucocitário com predomínio mononuclear associado a intenso parasitismo de miocélulas cardíacas. As lesões podem ser difusas ou restritas a segmentos cardíacos (átrio ou ventrículo). Paralelamente, à miocardite aguda, nota-se, em grau menor, inflamação aguda do epicárdio, endocárdio e sistema excito-condutor. Em alguns casos, verificou-se grande quantidade de tripomastigotas no líquido pericárdico. Também, podem ser observadas alterações indicativas da cardite chagásica crônica subjacente, tais como fibrose e focos de exsudato mononuclear (sem parasitismo, pelo menos nos casos relatados na literatura).
Outras Lesões
Como casos isolados, foram descritos, no âmbito da doença reativada: numerosas formas tripomastigotas no líquido ascítico, interpretadas como peritonite espontânea chagásica; ninhos de T. cruzi na endocérvice e dermatite de membros inferiores, acompanhada de ninhos de T. cruzi em raros macrófagos, descrita clinicamente como eritema nodoso.
FATORES PREDITIVOS
A elevada freqüência (> 80%) de pacientes com reativação da doença de Chagas apresentando níveis de linfócitos T CD4+ inferiores a 200 células/mm3 sugere a importância do grau de imunodepressão na reativação. No entanto, não há estudos prospectivos que tenham indicado a importância desse fator, isoladamente, na ocorrência da reativação.
Os dados disponíveis não sugerem a importância da carga viral do HIV como fator prognóstico para a reativação ou como fator relacionado à gravidade dos casos. Por outro lado, tem-se registrado o aumento da carga viral do HIV no contexto da reativação.
Em relação ao papel do protozoário, estudos prospectivos têm demonstrado a importância da parasitemia elevada (observada por métodos quantitativos) como fator preditivo da reativação (50% dos casos). Adicionalmente, discute-se a participação de diferentes subpopulações de T. cruzi na gênese de manifestações clínicas da reativação, sendo tal dado ainda controverso na literatura.
TRATAMENTO
Grande parte dos pacientes infectados pelo HIV com reativação da doença de Chagas evoluiu para óbito antes mesmo do diagnóstico etiológico ou durante o tratamento específico para a tripanossomíase. A elevada (de até 100%) letalidade registrada nos estudos publicados, particularmente na presença de meningoencefalite, ocorreu em pessoas que não foram tratadas ou naquelas tratadas tardiamente. A utilização de benzonidazol de forma precoce demonstrou ser efetiva em vários trabalhos que analisaram casos com doença de Chagas reativada, não só reduzindo a parasitemia, mas também proporcionando estabilidade do quadro clínico e controle do dano tecidual resultante da presença do parasita. A letalidade cai para aproximadamente 20% nos pacientes que completaram mais de 30 dias de tratamento específico.
Sempre que for reconhecida a reativação parasitária, comumente acompanhada de variados tipos de manifestações clínicas, deve ser indicada internação hospitalar e a instituição do tratamento com benzonidazol (comprimidos de 100mg, adultos: 5 a 7mg/kg/dia; crianças: 7 a 10mg/kg/dia). O tratamento específico convencional está indicado nessas situações, por um período de no mínimo 60 dias, podendo ser prolongado até 90 dias, na dependência das condições clínicas do paciente. A quantidade diária de benzonidazol deve ser tomada a cada oito ou doze horas. Os efeitos adversos mais importantes, como exantema, neuropatia periférica e granulocitopenia podem ser observados durante o uso do medicamento.
O medicamento pode ser fracionado em farmácia para assegurar maior precisão da dose recomendada e facilidade de administração. Deve-se discutir com o responsável pela criança o melhor esquema que garanta a adesão terapêutica, inclusive o modo mais aceitável, no menor volume possível.
Em pacientes com disfagia importante, devido ao megaesôfago, recomenda-se realizar tratamento sintomático para assegurar o livre trânsito do medicamento e, conseqüentemente, sua absorção.
O tratamento não deve ser instituído em gestantes e lactantes, exceto em situações de quadros agudos e de reativação graves. A indicação em pacientes com afecções graves deve ser avaliada criteriosamente.
O nifurtimox, não disponível atualmente no Brasil, também pode ser usado (comprimidos 120mg, adultos: 8 a 10mg/kg/dia; crianças: 15mg/kg/dia), durante 60 a 90 dias, a cada oito horas. Os efeitos colaterais também são comumente descritos durante o uso deste medicamento, como perda de peso, neuropatia periférica, exantema, psicose e leucopenia. Recomenda-se a suspensão do uso de bebidas alcoólicas durante o tratamento devido ao efeito antabuse relatado com o seu uso.
Os dados disponíveis da literatura, até o momento, não dão suporte para a utilização de derivados triazólicos disponíveis no mercado para o tratamento da reativação in anima nobile. No entanto, quando houver contra-indicação formal para a utilização de benzonidazol e nifurtimox, essa classe de medicamentos poderia ser utilizada com o intuito de reduzir a parasitemia.
A grande maioria dos pacientes tratados precocemente apresenta boa resposta, com remissão clínica da doença que pode ser documentada após alguns dias do início do tratamento específico, com desaparecimento da febre e de outros sintomas, melhora dos sinais neurológicos e das arritmias e/ou da insuficiência cardíaca. O exame direto, as hemoculturas e o xenodiagnóstico tornam-se negativos nas primeiras duas semanas do tratamento, demonstrando o desaparecimento do parasito do sangue periférico e líquor. Entretanto, este fato não significa necessariamente que a infecção pelo T. cruzi tenha sido definitivamente curada, podendo ocorrer episódios secundários de reativação da doença. Daí a necessidade de monitoramento clínico e laboratorial constante e adequado em todos os casos (discutido adiante).
Estudos prospectivos em pacientes co-infectados sem reativação têm mostrado a importância da elevada parasitemia (detectada por xenodiagnóstico semiquantitativo) como fator prognóstico de reativação da doença em aproximadamente 50% dos casos, com variáveis períodos de seguimento. Em alguns estudos, não houve a mesma evidência com outras variáveis tais como níveis de linfócitos T CD4+ e quantificação de carga viral (HIV).
Dessa forma, em pacientes sem reativação documentada, porém com parasitemia persistentemente elevada (xenodiagnóstico semi-quantitativo ou PCR quantitativo), pode ser considerado o tratamento específico.
Considerando a dificuldade de acesso aos exames para avaliação da parasitemia na rede do Sistema Único de Saúde e a ausência de consenso para a utilização do tratamento nesses casos, são necessários novos estudos, podendo os pacientes serem encaminhados para os centros de referência.
PROFILAXIA
Profilaxia Secundária
Por analogia com outras doenças oportunistas na aids, a profilaxia secundária com 2,5 a 5mg/kg/dia de benzonidazol três vezes por semana tem sido indicada em pacientes tratados por reativação da doença de Chagas que alcançaram remissão clínica completa e negativação parasitológica, principalmente quando os níveis de linfócitos T CD4+ forem menores que 200 células/mm3. Entretanto, essa recomendação precisa ser validada em estudos prospectivos, considerando a baixa freqüência de recidivas observada em pacientes que recebem terapia anti-retroviral altamente efetiva.
MONITORAMENTO DOS EVENTOS ADVERSOS PELA AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (ANVISA)
O surgimento de eventos adversos graves ou raros e as queixas técnicas associadas ao uso dos medicamentos para o tratamento e as profilaxias da reativação da doença de Chagas devem ser notificados pelos responsáveis pelo acompanhamento dos casos à ANVISA. A notificação deverá ser realizada utilizando-se a ficha em anexo, que se encontra também disponível na página da internet http://www.anvisa.gov.br/servicos/form/farmaco/notificacao_prof.pdf.
SEGUIMENTO DO TRATAMENTO
O período de internação hospitalar para tratamento será definido na dependência da evolução clínica do caso. O tratamento deve ser monitorizado com avaliação clínica diária e com a seguinte propedêutica complementar inicial: hemograma completo; enzimas hepáticas (AST, ALT, FA e GGT); uréia e creatinina; eletrocardiograma; ecocardiograma; radiografia de tórax (PA e perfil); eletrólitos (sódio e potássio); pesquisa direta de parasitos (sangue e fluidos corporais); exames indiretos para controle de parasitemia (xenodiagnóstico, hemocultura e/ou PCR).
Os exames parasitológicos diretos devem ser repetidos periodicamente (pelo menos duas vezes por semana) para controle da resposta terapêutica, até a negativação. Ressalta-se que a negatividade dos testes não significa cura.
Os exames parasitológicos indiretos também podem ser realizados periodicamente (mensalmente até o terceiro mês, no sexto mês e posteriormente a cada seis meses).
Os demais exames complementares ficam a critério da avaliação médica de cada caso.
No contexto de reativação da doença de Chagas, a utilização das provas sorológicas não apresenta o mesmo valor prognóstico do observado na doença aguda.
VIGILÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA DA CO-INFECÇÃO
Do ponto de vista do desenvolvimento das ações de controle da doença, em função da pouca ou nenhuma expressão clínica que apresenta na fase aguda inicial e do longo e silencioso curso da enfermidade (forma crônica), a vigilância sobre a infecção humana, justifica-se apenas em algumas situações específicas, sendo a notificação compulsória no Brasil definida atualmente somente para a forma aguda da doença.
A forma reativada da doença de Chagas, em suas formas de meningoencefalite e/ou miocardite, é considerada oficialmente no Brasil como doença indicativa de imunodeficiência grave em indivíduos maiores de treze anos de idade para a definição de caso de aids desde janeiro de 2004.
A notificação de casos de aids é obrigatória, desde 1986, a médicos e outros profissionais de saúde no exercício da profissão, bem como aos responsáveis por organizações e estabelecimentos públicos e particulares de saúde em conformidade com a lei e recomendações do Ministério da Saúde (Lei 6259 de 30 de outubro de 1975 e Portaria nº 33 de 14 de julho de 2005 e publicada no D.O.U. de 15 de julho de 2005, Seção 1 página 111).
Para fins de vigilância epidemiológica, somente são considerados casos de reativação da doença de Chagas aqueles que apresentarem diagnóstico definitivo de infecção por T. cruzi por diagnóstico parasitológico por meio de pesquisa direta no sangue ou em fluidos corporais (líquor, líquidos pericárdico ou peritoneal), associado à:
Além da notificação de casos, outras estratégias de vigilância podem ser utilizadas. Nessa perspectiva, a vigilância de eventos clínicos, por meio da constituição de uma rede nacional de serviços que atenda casos de reativação da doença de Chagas torna-se fundamental para responder às inúmeras questões ainda em aberto identificadas nesse manual. Para tanto, o estabelecimento de protocolos, com a padronização de condutas e o desenvolvimento de estudos mais bem controlados, deve ser estimulado. Segue anexa uma proposta de instrumento para acompanhamento clínico dos casos de reativação da doença.
As recomendações referentes a condutas e tratamento etiológico em pacientes HIV positivos com história epidemiológica compatível com infecção por T. cruzi estão sistematizadas no Fluxuograma.
Coordenação do Processo de Elaboração e Revisão Técnica do Manual
Alberto Novaes Ramos Júnior – Universidade Federal do Ceará
Erica Tatto – Programa Nacional de Controle da Doença de Chagas – SVS/MS
Grupo Técnico Consultor para Elaboração do Manual
Ademir Rocha – Universidade Federal de Uberlândia
Alberto Novaes Ramos Júnior – Universidade Federal do Ceará
Ana Marli Sartori – Universidade de São Paulo
Dalmo Correia – Universidade Federal do Triângulo Mineiro
Eliane Dias Gontijo – Universidade Federal de Minas Gerais
Erica Tatto – Programa Nacional de Doença de Chagas – SVS/MS
Eros Almeida – Universidade Estadual de Campinas
Gerson Fernando Pereira – Programa Nacional de DST e Aids – SVS/MS
Jaime Costa da Silva – Programa Nacional de Doença de Chagas – SVS/MS
José Fernando de Castro Figueiredo – Universidade de São Paulo – Ribeirão Preto
Marcelo Simão Ferreira – Universidade Federal de Uberlândia
Maria Aparecida Shikanai-Yasuda – Universidade de São Paulo
Ricardo José Soares Pontes – Universidade Federal do Ceará
Soraya Oliveira dos Santos – Programa Nacional de Doença de Chagas – SVS/MS
Colaboradores durante a reunião para construção das diretrizes do manual
Realizada durante a oficina sobre Associação de Doença de Chagas e leishmanioses com aids e outras condições de imunodepressão, na XX Reunião de Pesquisa Aplicada em Doença de Chagas e Leishmanioses em Uberaba, outubro de 2005. Responsáveis Técnicos pelo Programa de Controle de Doença de Chagas nos estados:
Célia Beatriz Lammerhirt – Secretaria Estadual da Saúde, Rio Grande do Sul
Cláudia Mendonça Bezerra – Secretaria Estadual da Saúde, Ceará
Edennis Alexandre Barbosa de Morais – Secretaria Estadual da Saúde, Roraima
Elenild de Góes Costa – Secretaria Estadual da Saúde, Pará
Francisca Núbia Moreira Campos – Secretaria Estadual da Saúde, Acre
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* O Ministério da Saúde, através do Programa Nacional de DST e AIDS e Programa Nacional de Doença de Chagas, realizou em junho de 2006, uma reunião, para elaboração de um Manual Técnico contendo: Recomendações para diagnóstico, tratamento e acompanhamento da co-infecção Trypanosoma cruzi – vírus da imunodeficiência humana (HIV).
ANEXOS IMAGENS
1 Imagens gentilmente cedidas por: Dra. Ana Marli Sartori – Hospital das Clínicas da USP, São Paulo, SP.
2 Imagem gentilmente cedida pelo Dr. Ademir Rocha – Laboratório de Patologia Clínica – Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, MG.
3 Imagens gentilmente cedidas por Dr. Eduardo AS Medeiros.
4 Imagens gentilmente cedidas pelo Dr. Marcelo Simão Ferreira da Universidade Federal de Uberlândia.
5 Imagens gentilmente cedidas por Dra. Luciana Giusti, UTI da Clínica de Moléstias Infecciosas e Pasitárias do Hospital das Clínicas – Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
6 Imagem gentilmente cedida pelo Dr. Josué N. Lima.
7 Imagens gentilmente cedidas pelo Dr. Marcelo Simão Ferreira da Universidade Federal de Uberlândia.
8 Imagem gentilmente cedida pelo Dr. Ademir Rocha -Laboratório de Patologia Clínica – Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia.
9 Imagens gentilmente cedidas por. Dra. Ana Marli Sartori – Hospital das Clínicas -Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
10 Imagens gentilmente cedidas pelo Dr. Marcelo Simão Ferreira da Universidade Federal de Uberlândia.
11 Imagem gentilmente cedida por Dra. Maria Aparecida Shikanai-Yasuda Laboratório de Investigação Médica em Parasitologia -Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
ANEXOS FICHAS
FICHA CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICA DE REGISTRO DE CASOS DE CO-INFECÇÃO HIV E Trypanosoma cruzi – clique para ampliar
SINAN – FICHA DE INVESTIGAÇÃO – DOENÇA DE CHAGAS AGUDA – clique para ampliar
SINAN – FICHA DE NOTIFICAÇÃO/INVESTIGAÇÃO – AIDS (Pacientes com 13 anos ou mais) – clique para ampliar
SINAN – FICHA DE NOTIFICAÇÃO/INVESTIGAÇÃO – AIDS (Pacientes menores que 13 anos) – clique para ampliar
NOTIFICAÇÃO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA A MEDICAMENTO OU DE DESVIO DA QUALIDADE DE MEDICAMENTO – clique para ampliar
