Maria Gorete dos Santos NogueiraI, II, III; Gláucia Manzan Queiroz AndradeI, II; Edward TonelliI; Susana Nogueira DinizIV; Alfredo Miranda GoesIV; Patrícia Silva CisalpinoV
IHospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Estado de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG IIServiço de Infectologia Pediátrica do Centro de Treinamento e Referência em Doenças Infecciosas e Parasitárias Orestes Diniz da Prefeitura Municipal de Belo Horizonte, Belo Horizonte, MG IIICentro Geral de Pediatria da Fundação Hospitalar do Estado de Minas GeraisBelo Horizonte, MG IVDepartamento de Bioquímica e Imunologia do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG VDepartamento de Microbiologia do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG
RESUMO
Estudo de 38 crianças com paracoccidioidomicose, até 14 anos de idade, tratados por 24-30 meses, com um derivado sulfamídico ou cetoconazol, desde o início do tratamento ou em seguida ao uso da anfotericina B. Dados laboratoriais à admissão foram analisados e comparados com exames seqüenciais até 30 meses de acompanhamento. Anemia, eosinofilia e bilirrubinas e aminotransferases elevadas normalizaram-se, na maioria, até os três meses de tratamento e, hipoalbuminemia, até os seis meses, sugerindo que esses achados sejam bons parâmetros para o monitoramento da resposta terapêutica inicial. Leucócitos periféricos, velocidade de hemossedimentação, IgG e títulos sorológicos para o Paracoccidioides brasiliensis estavam elevados e normalizaram-se, freqüentemente, após nove a 12 meses de tratamento, o que sugere utilidade desses exames no monitoramento de todo o tratamento e enfatiza a necessidade de curso terapêutico prolongado da paracoccidioidomicose na infância.
Palavras-chaves: Paracoccidioidomicose. Criança. Seguimento de exames laboratoriais.
ABSTRACT
The study of 38 children with paracoccidioidomycosis, aged up to 14, treated for 24 to 30 months with either a sulfonamide derivative or ketoconazole either alone or, after the use of amphotericin B. Laboratory data at admission were analyzed and compared with those of sequential tests after up to 30 months follow-up. Anemia, eosinophilia, increased bilirubin and aminotransferases normalized, in most patients, after three months treatment and hypoalbuminemia normalized after six months, suggesting that these laboratory findings are useful for monitoring early therapeutic response. Peripheral leucocytes, erythrocyte sedimentation rate, IgG, and serological titers for Paracoccidioides brasiliensis were increased and frequently normalized after nine to 12 months of treatment. They may be useful for monitoring the entire treatment and emphasize the need for long term treatment of paracoccidioidomycosis in children.
Key-words: Paracoccidioidomycosis. Children. Follow-up laboratory.
A paracoccidioidomicose (PCM) é uma micose sistêmica que ocorre caracteristicamente em regiões rurais da América Latina, sendo o Brasil o país com o maior número de casos da doença. Afeta pessoas previamente hígidas, tem curso crônico e, muitas vezes, com gravidade. Informações sobre a evolução das alterações laboratoriais de pacientes em tratamento ainda são escassas e resultam, na maioria, de casuísticas pequenas e tempo de acompanhamento inferior ao tempo de tratamento. É conhecido o valor de exames como a sorologia e a velocidade de hemossedimentação no monitoramento terapêutico dos pacientes1 8 11 27. Entretanto, apesar dos avançados estudos no campo da imunologia e do conhecimento da especificidade e reversibilidade do comprometimento imunológico por essa micose4 12 23 24, ainda não se dispõe de meios para a identificação do tempo ideal de tratamento ou confirmação de cura definitiva.
As particularidades da PCM na infância justificam a carência do seu estudo nessa faixa etária, que corresponde a menos de 5% dos casos publicados da doença. Ocorre na forma aguda, também chamada de forma juvenil, que afeta o sistema fagocítico mononuclear, principalmente tecido linfático e órgãos abdominais3 10 16 19. Destaca-se o comprometimento da imunidade contra o fungo e evidências de acometimento abdominal, como hipoalbuminemia e hiperbilirrubinemia, que são sinais de maior gravidade e letalidade5 7 13 14.
Com o objetivo de identificar dados laboratoriais que possam ser úteis no monitoramento do tratamento da PCM em crianças, este estudo descreve a evolução de exames laboratoriais de crianças com a micose, após a instituição do tratamento específico.
PACIENTES E MÉTODOS
O estudo envolve 38 casos da PCM em crianças e adolescentes, com até 14 anos de idade, acompanhados no período de 1977 a 2000 por um dos pesquisadores no setor de internação do Hospital das Clínicas da Universidade Federal do Estado de Minas Gerais (HC-UFMG) ou do Centro Geral de Pediatria da Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais (CGP-FHEMIG) e/ou no ambulatório de Infectologia Pediátrica do Centro de Treinamento e Referência em Doenças Infecciosas e Parasitárias Orestes Diniz (CTR-DIP Orestes Diniz) da Prefeitura Municipal de Belo Horizonte, Minas Gerais/HC-UFMG. Eram procedentes de diversas regiões do Estado de Minas Gerais, classificados como portadores da forma aguda da PCM, tratados por 24 a 30 meses com anfotericina B e/ou sulfadiazina ou sulfametoxazol-trimetoprim ou cetoconazol, seguido de acompanhamento médico por longo prazo. Cinco crianças morreram até o sétimo dia de internação hospitalar.
Considerou-se as avaliações laboratoriais à admissão (antes de iniciar o tratamento), trimestralmente no primeiro ano, e semestralmente, dos 12 aos 30 meses de acompanhamento. Foram analisados dados do hemograma, velocidade de hemossedimentação (VHS) na primeira hora, níveis séricos de proteínas, imunoglobulinas, enzimas hepáticas e bilirrubinas, sorologias (imunodifusão e ELISA) para o P. brasiliensis e resposta proliferativa dos linfócitos do sangue periférico com o antígeno bruto do fungo. Os dois últimos foram realizados no Instituto de Ciências Biológicas da UFMG e os demais, no laboratório do HC-UFMG.
Para o armazenamento e análise da distribuição das freqüências dos dados, utilizou-se o software Epi Info (versão 6, 1994). Quanto ao hemograma, procurou-se saber quando, após a instituição terapêutica, houve diferença significativa entre os dados à admissão e posteriores, comparando casos que dispunham de pares de valores nos dois momentos. Utilizou-se do teste não paramétrico one sample Wilcoxon do software MINITAB, para rejeitar ou não a hipótese nula de que a mediana das diferenças se aproximasse de zero. Foi realizada a correção de Bonferroni9 para a significância estatística, sendo considerados significantes < 0,007. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG.
RESULTADOS
Aspectos hematológicos e bioquímicos. A mediana da hemoglobina dos 38 pacientes foi de 8,5g/dl (4,1-13,2), à admissão. Encontrava-se mais baixa em crianças com até sete anos de idade e elevou-se significativamente até o terceiro mês de tratamento, em 19 casos avaliados posteriormente (Tabela 1).
As medianas do global de leucócitos, linfócitos e eosinófilos dos 38 casos à admissão foram, respectivamente, 12.200 (4.400-36.000), 2.831 (156-12.177) e 816 (0-4.585) cel/mm3. Avaliações posteriores (Tabela 2) mostraram que os leucócitos reduziram significativamente até o nono mês de tratamento, o que não ocorreu aos 12 e 18 meses, época em que houve recidiva da doença em dois casos. Os linfócitos reduziram gradativamente até o final do acompanhamento e os eosinófilos encontravam-se dentro da faixa da normalidade até o terceiro mês de tratamento, sem diferenças significativas em relação aos valores iniciais, apesar da ocorrência de oscilações.
A velocidade de hemossedimentação encontrava-se elevada em 96% (24/25) dos casos, com média de 95±50mm, à admissão. Reduziu gradativamente, tornando-se normal ou baixa até o 12º mês de tratamento (Figura 1).
Hipoalbuminemia e inversão da relação albumina/globulinas ocorreram em 70% (19/27) dos casos. As médias da albumina e globulinas foram 2,9 ± 1,0 e 4,0 ± 1,3g/dl, respectivamente. Em sete pacientes que repetiram esses exames, observou-se queda das globulinas até o terceiro mês de tratamento e normalização da albumina até o sexto mês. Dois meninos persistem com hipoalbuminemia, mesmo após 2,5 anos de tratamento e sem outros dados sugestivos de atividade da infecção, pois a hemoglobina, neutrófilos, VHS, sorologias e resposta proliferativa dos linfócitos encontravam-se dentro da normalidade em duas ou mais ocasiões. Um deles cursa com linfócitos periféricos < 100 cel/mm3 e baixos níveis séricos de albumina (< 1,5g/dl), imunoglobulinas, potássio e cálcio. Apresenta ascite, diarréia intermitente e desnutrição de terceiro grau. O outro, encontra-se assintomático, mas voltou a apresentar linfopenia e baixos níveis de albumina (< 2,5g/dl) e imunoglobulinas no final do de tratamento. Estudo radiológico mostra defeitos de enchimento em todo intestino, no primeiro, e no íleo terminal, no segundo.
Aspartatoaminotransferase (AST) e alaminoaminotransferase (ALT) encontravam-se levemente aumentadas (80 – 460U/L) em 18% (5/28) dos casos, à admissão. Bilirrubinas também estiveram pouco elevadas (2,4-5,9mg/dl), com predomínio da fração direta, em 36% (5/14) dos casos. Esses exames normalizaram-se nas primeiras semanas de tratamento.
Aspectos imunes. A IgG sérica encontrava-se aumentada em 92% (11/12) dos casos, à admissão (Figura 2), evoluiu com redução gradual e normalização até o 12º mês de tratamento. IgM e IgA estiveram elevadas em dois casos. Imunodifusão e ELISA foram realizadas em 16 e 12 casos, respectivamente, em uma ou mais ocasiões, em sangue de coleta única. Em geral, os títulos eram altos à admissão, tornaram-se negativos ou baixos a partir do 12º mês de tratamento (Figura 3). A resposta linfoproliferativa, frente ao antígeno bruto do P. brasiliensis, foi avaliada em 13 casos, uma ou mais vezes em cada caso. De dois a seis casos, à admissão, e aos três, nove, 12, 24 e 30 meses, um apresentava índices reduzidos em cada ocasião, e os demais, juntamente com dois e quatro casos, aos seis e 18 meses, respectivamente, os índices eram superiores aos da resposta na ausência do antígeno. A contagem de linfócitos T-CD4+ e T-CD8+ do sangue periférico estava normal nas seis crianças submetidas a esse exame, à admissão.
DISCUSSÃO
A baixa ocorrência da PCM na infância e as pobres condições das pessoas afetadas que, muitas vezes, procuram assistência médica tardiamente e em serviços com poucos recursos, dificultam a obtenção de dados para estudo. O acompanhamento dos 38 casos e a sistematização dos resultados da propedêutica complementar disponível permitiram identificar exames laboratoriais de menor complexidade, que podem ajudar no monitoramento terapêutico de crianças com a micose.
O achado de hemoglobina média = 8,7 ± 1,9g/dl e abaixo da normalidade em 95% dos casos é concordante com outros autores, que relatam anemia leve a moderada, com hemoglobina acima de 8g/dl5 13 22. Entretanto, Hildebrand e cols16 encontraram valores superiores em 23 casos da doença na infância, média = 10,23 ± 0,48 g/dl, e abaixo da normalidade em 65% dos casos. Essa diferença poderia se dever à idade dos pacientes, pois crianças de até sete anos constituíram 28% daqueles casos, enquanto que, dos presentes, eram 37%, os quais tinham hemoglobina média mais baixa (p=0,048) do que as crianças acima dessa idade (Tabela 1).
Leucocitose leve a moderada (10.000 a 25.000 cel/mm3) ocorrem comumente na PCM. Alterações mais intensas são infreqüentes e devem-se à doença avançada, com múltiplas lesões e infecção bacteriana associada16 18 22, como ocorreu nos três casos com as maiores leucocitoses (26.600, 34.700 e 36.900 cel/mm3) deste estudo. A redução significativa dos leucócitos no nono mês de tratamento, em relação aos valores da admissão, coincidiu com a evolução clínica dos pacientes estudados que, na maioria, tornaram-se assintomáticos a partir desse mês de tratamento, conforme descrito em outro estudo25. As diferenças não significativas no 12º e 18º meses (Tabela 2) coincidem com o período em que houve recaída da doença em dois casos.
Eosinofilia discreta é descrita em 50 a 80% dos casos de PCM 13 22, sendo mais freqüente e intensa em pacientes jovens e na doença disseminada com invasão da medula óssea pelo fungo. Essa última não parece ter relação direta com a ocorrência de eosinofilias e hipereosinofilias28, como foi observado nesta casuística, em que predominaram pequenos aumentos dos eosinófilos e apenas seis pacientes tinham mais de 2.000 cel/mm3, a maioria sem alterações clínicas ou radiológicas de comprometimento ósseo. Por outro lado, a presença de lesões ósseas nem sempre foi acompanhada de eosinofilia. Contudo, a criança com o maior número de eosinófilos (4.585 cel/mm3) tinha envolvimento de múltiplos órgãos pela micose, incluindo ossos com eosinofilia na medula óssea e achado do fungo no líquido sinovial da articulação afetada. O reaparecimento de eosinofilia leve durante o tratamento, também, foi observado por outros autores15.
O total de linfócitos no sangue periférico de pacientes com a PCM freqüentemente está normal4, como nos presentes casos. Sua redução é relatada em pacientes não tratados com extensa linfadenopatia e/ou enteropatia exsudativa29. Restrepo e cols26 observaram persistente redução de linfócitos T, apesar do total de linfócitos estar normal.
A VHS tem sido muito usada no monitoramento terapêutico da PCM. Como na presente casuística, está elevada em mais de 80% dos casos15 16 22. Em adultos com acometimento cutaneomucoso e/ou ganglionar, observou-se que sua normalização ocorreu freqüentemente até o sexto mês de tratamento, e concomitante com a cicatrização das lesões1 27. Diferentemente, observamos que a normalização desse exame ocorreu mais tarde, até o 12º mês de tratamento, o que pode ser conseqüência do maior envolvimento visceral. Valores elevados, a partir de então, deveram-se à infecção não controlada e recaída da doença, confirmando ser a VHS um bom parâmetro para monitoramento de todo o tratamento da PCM.
Ocorrência de hipoalbuminemia, inversão da relação albumina/globulinas e respectivas normalizações entre três e seis meses de tratamento são conhecidas na PCM16 26. Para Machado Filho e cols21, a normalização das proteínas e globulinas séricas significou apenas resposta terapêutica inicial, pois em vários dos casos estudados houve recaída da doença meses após a interrupção do tratamento. O acometimento do intestino e tecidos linfáticos intestinais e abdominais pode causar má absorção de nutrientes e bloqueio no seu transporte, determinantes de ascite e enterite com perdas de linfócitos, gorduras, proteínas e eletrólitos2 17 29, quadro que freqüentemente resolve-se com o tratamento. Na presente casuística, observou-se que pacientes com hipoalbuminemia tinham comumente ascite, doença de difícil controle e maior freqüência de óbitos nos casos com ascite25. Os dois casos de hipoalbuminemia persistente após o tratamento sugerem forma seqüelar de enteropatia e decorreria de cicatrização fibrótica de lesões intestinais e de linfonodos mesentéricos formada, principalmente, com o tratamento da micose, conforme proposto anteriormente6.
Os achados de discretos aumentos de bilirrubinas e aminotransferases em cerca de um terço dos casos são conhecidos na PCM. Sabe-se que as bilirrubinas freqüentemente encontram-se em níveis normais ou pouco elevados em portadores da forma aguda da micose. Pequenas elevações das aminotransferases são relatadas em até 30% dos casos2 7 13.
A ativação policlonal de células B com elevação predominante da IgG é descrita na PCM22. Mesmo com poucos casos avaliados, observamos que a sua normalização ocorreu, mais comumente, até o 12º mês de tratamento. Outro estudo assinalou persistente aumento da IgG após o sexto mês de tratamento26.
Os testes ELISA e imunodifusão foram úteis para detectar recaída da doença, conforme já assinalada a importância da associação do ELISA com outro teste sorológico11. Em geral, observamos títulos altos à admissão, e baixos ou negativos a partir de 12º mês de tratamento. Nessa época, uma criança apresentava piora clínica com os dois exames alterados. Outra, tinha alterações clínicas e ELISA alto no 30º mês, mas a imunodifusão era negativa.
Deficiência da resposta linfoproliferativa e redução de células T-CD4+ do sangue periférico são relatadas na PCM, especialmente nas formas graves4 23 24. Nesse estudo, a resposta linfoproliferativa com antígeno bruto do fungo foi avaliada em poucos casos e os resultados foram inconclusivos, com respostas diversas, independente do tratamento. Das três crianças que fizeram o exame à admissão, uma tinha a resposta reduzida, seu quadro clínico era grave, com envolvimento abdominal e ascite, diferindo das outras duas que apresentavam basicamente linfadenomegalia superficial. Por outro lado, a criança com resposta reduzida com 24 e 30 meses de tratamento evoluiu com melhora progressiva após instituição do tratamento, está no terceiro ano de controle pós-terapêutico, assintomática e sem outras alterações laboratoriais. A contagem de linfócitos T-CD4+ e T-CD8+ também não contribuiu para o diagnóstico da imunossupressão, pois estava normal nas seis crianças que fizeram esse exame ao iniciar o tratamento, assemelhando-se a outro estudo da PCM em crianças5.
Anemia, hipoalbuminemia e aminotransferases elevadas e que se normalizaram precocemente sugerem que essa reversão ocorre com a redução do processo inflamatório, independentemente do controle da infecção, sendo o acompanhamento laboratorial dessas alterações útil na avaliação da resposta terapêutica inicial. Dosagens de IgG sérica, sorologias e VHS, que se normalizaram até os 12 meses de tratamento, sugerem persistência de atividade da infecção e que esses exames podem ser úteis para acompanhar a resposta terapêutica durante todo o tratamento da PCM, que deve ser prolongado.
AGRADECIMENTO
Aos professores Eugênio Marcos Andrade Goulart e Cristiane Freitas Cunha do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, pela ajuda na estatística.
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Dra. Maria Gorete dos Santos Nogueira
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Recebido para publicação em 25/7/2005
Aceito em 11/7/2006
