Miguel Moysés Neto, Roberto S. Costa, Marlene A. Reis, Tania M.P. Garcia, Agenor S. Ferraz, Luciana T.S. Saber, Maria Estela P.N. Batista, Valmir Muglia e José Fernando Castro Figueiredo
Disciplinas de Nefrologia, Patologia, Moléstias Infecciosas e Unidade de Transplante renal do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP.
O objetivo do trabalho foi verificar a prevalência de candidíase em transplantados renais. Foram avaliados os prontuários dos pacientes transplantados no Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto de fevereiro de 1968 a fevereiro de 1995. Nesse período foram transplantados 620 pacientes. Destes, 87 apresentaram 107 episódios de candidíase. Locais mais acometidos: trato urinário com 55 episódios, trato respiratório com 28, e trato gastrointestinal com 16. O agente etiológico mais freqüente foi C. albicans com 65 casos seguido de C. tropicalis com 12 e C. glabrata com 11 casos. As infecções do trato urinário mostraram incidência maior (61,7%) nos primeiros 6 meses. A maioria se apresentou clínicamente como infecção bacteriana. No trato respiratório, as infecções foram caracterizadas por recuperação do agente no escarro. No trato gastrointestinal, 9/16 episódios foram esofágicos, com epigastralgia, dor retroesternal, às vezes acompanhados de candidíase oral ou odinofagia. Nos outros episódios o agente foi recuperado nas fezes com quadro clínico de gastroenterite. Nas infecções dos tratos urinário e respiratório, houve associação da candidíase com antibioticoterapia prévia (76% e 67% respectivamente), além de infecções bacterianas concomitantes (34% e 64% respectivamente). As infecções por Candida sp tiveram prevalência geral em torno de 14,5%. A localização predominante foi no trato urinário e, em seguida, nos tratos respiratório e gastrointestinal, apresentando alto índice de associação com antibioticoterapia prévia e infecções bacterianas .
Palavras-chaves: Candidíase. Transplante renal. Infecção fúngica.
As infecções fúngicas invasivas ou profundas são atualmente uma preocupação para os clínicos devido ao aumento da incidência no mundo todo. Isto se deve à maior agressividade no tratamento de neoplasias, transplantes de órgãos e AIDS18. As infecções provocadas por Candida sp são freqüentes no hospedeiro comprometido, com várias espécies reconhecidamente patogênicas e as mais comuns são as provocadas por C. albicans, C. tropicalis e C. glabrata, além de outras12 17 19 21. As infecções fúngicas permanecem uma grande causa de morbidade e mortalidade em transplantados renais23. As infecções por Candida são freqüentes principalmente nos primeiros 6 meses após o transplante mas podem aparecer em qualquer época23 26 27. Enquanto hospedeiros normais podem desenvolver candidemia transitória em 1 a 5% dos casos, em transplantados há um aumento de até 50%27.
O objetivo do trabalho foi verificar a prevalência, localização e evolução dos casos de candidíase em pacientes transplantados renais do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto.
MATERIAL E MÉTODOS
Foram avaliados, de maneira retrospectiva, os pacientes transplantados renais no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto desde fevereiro de 1968 até fevereiro. de 1995. Foram consultados também, desde o início de 1993 até o início de 1995, os resultados de culturas no laboratório de microbiologia do HCFMRPUSP, dos pacientes transplantados e correlacionados com o quadro clínico. Foram também verificadas, quando possível, as necropsias ocorridas nos pacientes que previamente apresentavam culturas positivas para Candida sp. Foram considerados os acometimentos de mucosas e órgãos, com quadro clínico definido, excluindo-se casos de infecção da pele ou casos leves de candidíase oral. Os quadros clínicos mais comuns foram definidos de acordo com o local de acometimento: infecções do trato urinário (ITU), infecções do trato respiratório, infecções do trato gastrointestinal (TGI), disseminação etc. Para efeito de pesquisa nos prontuários os seguintes dados foram anotados: sexo, tempo após o transplante, tempo do aparecimento da candidíase após o transplante, sítios anatômicos acometidos, espécie de Candida isolada quadro clínico, tratamento e evolução. Tratamentos com metil-prednisolona em doses únicas de 3,0g (pulsoterapia), OKT3, ou doses altas de ciclosporina, utilização de cateter vesical, aparecimento de fístulas urinárias, antibioticoterapia prévia, foram considerados associados com o aparecimento de culturas positivas para Candida se tivessem ocorrido até 30 dias anteriormente a esse tipo de infecção. Foram também analisadas as infecções bacterianas concomitantes.
RESULTADOS
Dados gerais. No período de Fevereiro de 1968 a fevereiro de 1995, 620 pacientes receberam transplante renal no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirao Preto, Universidade de São Paulo (HC/FMRP/USP). Destes, 87 (14,0%) pacientes (49 do sexo masculino e 38 do sexo feminino) apresentaram 107 episódios de candidíase.Verificamos que 48/107 episódios ocorreram até os primeiros 6 meses mostrando a importância desse tipo de afecção no período inicial do transplante (Tabela 1). Quanto à topografia da infecção, verificamos que o local mais acometido foi o trato urinário com 55 (51,4%) casos seguido do trato respiratório com 28 (26,1%) casos (Tabela 2). Verifica-se que o agente mais freqüente foi Candida albicans, seguida de C. tropicalis e C. glabrata. Foram encontradas ainda outras espécies, em menor porcentagem; também consideradas patogênicas (Tabela 3).
Infecções do trato urinário. Encontramos 55 episódios de ITU (Tabela 2) com uma maior incidência nos primeiros 6 meses após a cirurgia (61,7%) (Tabela 4). A maioria dos casos se apresentou com quadro clínico de infecção urinária com leucocitúria, hematúria, febre e disúria. Alguns pacientes apresentaram somente hematúria ou febre, de maneira isolada, ou com presença de leveduras no exame rotineiro de urina. Em alguns casos houve crescimento concomitante de bactérias. Na Tabela 5, podemos verificar algumas peculariedades dessas infecções. Podemos associá-las com a administração de metil-prednisolona em 18 (32,7%) casos, com a presença de fístula urinária em 6 (10,9%) casos, com a cateterização vesical em 16 (29,0%) casos, com antibioticoterapia prévia em 42 (76,3%) episódios, e com infecção bacteriana concomitante em 19 (34,2%) casos. Dos 55 episódios, 32 (58,2%) receberam tratamento específico e 23 (41,8%) não foram tratados. Do total, 51 casos tiveram boa evolução, e 4 pacientes foram a óbito. Destes 4 óbitos, 2 apresentaram candidíase disseminada, e o agente havia sido isolado inicialmente do trato urinário, porém o tratamento específico não foi efetuado em tempo hábil. Um desses casos evoluiu com leucopenia. Os outros dois óbitos ocorreram por infeccões bacterianas associadas.
Infecções do trato respiratório. Encontramos 28 episódios de infecção do trato respiratório (Tabela 2). Esses episódios foram caracterizados por recuperação do agente no escarro e/ou aparecimento de velamentos na radiografia, geralmente acompanhados de quadros febris. Essa localização foi a segunda em importância na prevalência geral. A maioria dos episódios ocorreu após os 12 meses de transplante (21/28 casos). A maioria (67,8%) dos episódios, ocorreu na vigência ou após antibioticoterapia e em uma grande porcentagem (64,2%), havia infecção bacteriana concomitante (Tabela 6). O tratamento foi administrado em 13/28 episódios. Dos 28 casos, 21 tiveram boa evolução, e 7 pacientes foram a óbito. Somente 1 óbito ocorreu decorrente de uma pneumonia por Candida detectada na necropsia. Os outros óbitos ocorreram por outras causas: endocardite bacteriana por S. epidermidis, nocardiose disseminada, pneumonia bacteriana, câncer disseminado, pneumonia por P. carinii (Tabela 7).
Infecções do trato gastrointestinal. Identificamos 16 episódios de infecção do trato gastrointestinal, dos quais 9 localizados no esôfago através de endoscopia digestiva alta. No restante o fungo foi recuperado nas fezes e os pacientes apresentavam quadro clínico sugestivo, como diarréia e vômitos.
Esôfago. Do total de 9 casos, 1 foi verificado entre 1 a 6 meses de transplante, 2 de 6 a 12 meses, e os restantes, 6 casos, após 1 ano, o que mostra a importância da candidíase esofágica no transplante a longo prazo. A sintomatologia predominante foi de dor retroesternal e/ou epigastralgia, às vezes acompanhadas de odinofagia. Nenhum caso foi relacionado com pulsoterapia ou outra condição qualquer. Dos 9 casos, 6 foram tratados e 4 ficaram sem tratamento, com evolução boa em 8 casos e 1 óbito por sepsis bacteriana.
Intestinos. O agente foi recuperado nas fezes, com quadro de diarréia na maioria das vezes. Ocorreram dois episódios no primeiro mês após transplante e os restantes 5 casos, após 12 meses, apresentando o mesmo perfil de prevalência das infecções esofágicas. Nesses casos relacionamos 2 episódios com pulsoterapia, 5 com antibioticoterapia prévia. Em 6 casos, verificamos infecções bacterianas concomitantes. Foram tratados somente 3 casos e a evolução foi boa em 6, havendo 1 óbito nesse grupo por endocardite bacteriana.
Infecção disseminada. Verificamos 3 casos de candidíase disseminada. Um dos casos, aconteceu 1 mês após o transplante de rim de cadáver, com pulsoterapia prévia, e crescimento de C. albicans na urina. O paciente desenvolveu leucopenia, e foi a óbito. O diagnóstico foi feito pela necropsia. O tratamento com fluconazol e anfotericina B, foi introduzido somente 2 dias antes do óbito. O segundo caso ocorreu em transplante de doador vivo relacionado 24 meses após a cirurgia, na vigência de quadro pneumônico.Houve crescimento de C. parapsilosis no escarro e na hemocultura. O paciente evoluiu bem, sem tratamento específico. O terceiro caso foi verificado 70 meses após o transplante, em paciente que recebeu rim de cadáver. O quadro se iniciou com hematúria que se agravou com o passar do tempo, havendo crescimento de C. albicans na urina e na hemocultura. O paciente não recebeu tratamento específico e foi a óbito. À necropsia, verificou-se tratar de infecção disseminada por Candida sp.
Óbitos. Quatorze pacientes evoluíram para o óbito durante o período de estudo, no qual se fez a busca dos casos a partir dos resultados de cultura (Tabela 7). Desses 14 pacientes, 11 foram submetidos à necropsia. A candidíase foi diretamente responsável pelo óbito em 3 casos; dois casos de disseminação e uma pneumonia. Os outros óbitos foram por outros tipos de infecção ou câncer metastático.
DISCUSSÃO
Dos 620 pacientes por nós estudados, 87 apresentaram 107 episódios de candidíase, podendo verificar que grande parte ocorreu durante os primeiros 6 meses (48/107), evidenciando ainda que esta afecção pode ocorrer em qualquer época no pós transplante (mais de 50% após 12 meses da cirurgia). O local mais acometido foi o trato urinário perfazendo 51,4% dos episódios,seguido do trato respiratório e gastrointestinal (41,0%), o que está de acordo com dados da literatura23. Verificando as espécies que acometeram os pacientes podemos observar que a grande maioria das infecções foi provocada por C. albicans, seguida de C. tropicalis e C. glabrata. Essa incidência pode também ser observada em outras publicações8 12 18 25. As infecções do trato urinário são as infecções mais freqüentes por Candida nos transplantados renais23 26 e nossos achados mostram que dos 55 episódios, 61,7% ocorreram nos primeiros 6 meses. Com relação ao quadro clínico, hematúria, leucocitúria, febre (isoladamente ou em conjunto com outros dados) levaram à suspeita e posterior isolamento do agente fúngico causador da ITU. Verificamos que nos casos em que houve isolamento de uma espécie de Candida, 76% haviam utilizado antibioticoterapia prévia; 29%, catéter vesical e 39% apresentavam infecção bacteriana concomitante. As vezes é difícil avaliar o significado da candidúria, porém em pacientes imunossuprimidos deve ser sempre levada em consideração, lembrando que o aparecimento súbito de fungos na urina pode significar candidíase disseminada, especialmente se o agente isolado for C. tropicalis que indicaria maior probabilidade de disseminação do que se for isolado C. albicans4 25. Eliminação de fungos pela urina é comum em 20% dos transplantes renais e pode coexistir com infecções bacterianas16. Várias espécies de fungos provocam infecção urinária grave com formação de grumos (bezoares) que podem levar clinicamente a cólicas fortes ou mesmo obstrução do trato urinário22 29. Em alguns casos, formação de bezoares ou obstruções intermitentes do trato urinário, podem se disseminar através do espaço perirenal, provocando ruptura da artéria renal10 20 22 24. Pode mimetizar quadro de pielonefrite bacteriana, podendo coexistir com esse tipo de infecção. É mais comum em mulheres (4 vezes mais do que no homem)20. É interessante lembrar que a candidúria pode se disseminar durante a manipulação do trato urinário1. Há ainda relatos de transmissão de Candida albicans por rins de doador contaminado16. O tratamento de escolha para a candidíase do trato urinário é o fluconazol, quando não há leucopenia ou suspeita de disseminação concomitante.Nessas situações, dá-se preferência ao uso de anfotericina B. Deve-se lembrar que algumas cepas de C. krusei e C. glabrata são resistentes ao fluconazol3.
As infecções do trato respiratório envolvendo brônquios e pulmões são excepcionalmente difíceis de diagnosticar, porque o isolamento de Candida a partir do escarro pode significar somente colonização; além de não haver um padrão definido de apresentação radiológica21. Essa infecção poderia ocorrer de uma forma localizada ou difusa pela disseminação endobrônquica nos pulmões, ou pela via hematogênica com infiltrados difusos micronodulares, às vezes difíceis de distinguir de quadros de insuficiência cardíaca congestiva6. Embora lesões pulmonares possam ocorrer, a freqüência de pneumonia por Candida é superestimada, devido a presença simultânea de infiltrados inespecíficos e à colonização da boca, faringe e árvore brônquica31. Em nosso estudo, foram verificados 28 episódios de infecçào do trato respiratório caracterizados por recuperação do agente no escarro, porém somente um óbito decorreu dessa infecção. Houve associação grande entre crescimento de Candida no escarro e pacientes que estavam em antibioticoterapia prévia e, na grande maioria das vezes, houve crescimento bacteriano concomitante. Nos casos das infecções pulmonares que responderam a tratamento antifúngico específico houve desaparecimento concomitante das culturas de escarro positivas para Candida sp.
O trato gastrointestinal é a maior fonte de candidíase no hospedeiro comprometido, pois enquanto que em pessoas normais a colonização ocorre em 20 a 30% dos casos, em pacientes debilitados pode chegar a 85%19. A doença pode progredir da cavidade oral para o esôfago e o diagnóstico é feito geralmente pela endoscopia digestiva e quadro clínico22 30. A candidíase intestinal é mais rara do que a esofágica ou gástrica22. Já a candidíase orofaringeana é mais freqüente em pacientes com câncer e AIDS, mais rara em transplantados renais, refletindo o estado imunológico do indivíduo7 14.
No presente estudo, essa localização apareceu em terceiro lugar na frequência. Dos 16 episódios detectados, 9 foram localizados no esôfago, com um óbito nesse grupo por sépsis bacteriana concomitante. A maioria recebeu tratamento e evoluiu bem. O agente foi isolado das fezes em 7 outros episódios e, nesse grupo, houve um óbito por endocardite bacteriana. Apesar de não ter havido óbito nas candidíases gastrointestinais que fosse diretamente relacionado ao agente, é importante ressaltar que isso pode ocorrer, especialmente nos casos em que não haja tratamento específico em tempo hábil9.
O diagnóstico de infecção disseminada por Candida deve ser cogitado em pacientes de alto risco, com febre, e refratários a tratamento com antibacterianos. Em 1% dos casos a endoftalmite pode ser incluida no achado físico dessa invasão2 13. O diagnóstico antemortem tem sido verificado em 14 a 33% dos pacientes. Em somente 20% dos casos as hemoculturas são positivas em candidíase disseminada5 13 28. A maioria dos testes sorológicos para detecção de anticorpos, antígenos ou metabolitos do fungo são pouco sensíveis5 15 28. O isolamento de Candida sp em alguns locais pode significar uma diminuição acentuada das defesas do organismo, além de alguns relatos evidenciarem que a presença desse fungo pode, pela ação de uma proteinase, inibir atividades opsônicas, quebrando mecanismos de defesa humoral11 ou inibir atividades de linfócitos killer7.
No presente trabalho, verificamos que a candidíase foi um fator importante na morbidade dos transplantados renais, com prevalência de 14,0%, predominante no trato urinário, seguido do trato respiratório e gastrointestinal. Uma grande parte dessas infeccões ocorreram nos primeiros 6 meses de transplante. Houve uma correlação muito grande com utilização prévia de antibióticos e uma associação importante com outros tipos de infecção que em alguns casos levaram o paciente ao óbito. Além desses fatores de risco, não podemos esquecer os cateteres, pulsos de imunossupressão, etc. É prudente que se tratem todos os pacientes em que foram isolados esses agentes, para evitar disseminação e piora do quadro imunológico. O aparecimento de candidíase pode mostrar que a imunossupressão está além das necessidades do enxerto, devendo-se nesses casos, reavaliar a dosagem das drogas e evitar pulsos de metil-prednisolona ou similares, uma vez que em alguns casos os pacientes foram a óbito por infecções bacterianas graves ou septicemia decorrente desse tipo de procedimento.
SUMMARY
The medical records of 620 patients submitted to renal transplant from February 1968 to February 1995 were surveyed for Candidainfection. Of these, 87 presented 107 episodes of candidiasis. In 42.9% the infection appeared up to 6 months after the transplant. The most frequent involved sites were: urinary tract, respiratory tract, and gastrointestinal tract. The most frequent etiological agents were: C. albicans, C. tropicalis and C. glabrata. Most urinary tract infections ocurred in the first 6 months (61,7%) and manifested clinically as a bacterial infection. In the respiratory tract infections were characterized by isolation of the agent in sputum. In the gastrointestinal infections, 9/16 episodes were esophageal. There were 3 deaths directly related to Candidiasis (one pulmonary and 2 disseminated cases). In the urinary tract, and respiratory tract infections there was association of candidiasis with previous antibiotic treatment (76% and 67%, respectively), and with concomitant bacterial infections (34% and 64%, respectively). The overall prevalence of Candida infections was 14.5%. The predominant location was in the urinary tract (51,0%), followed by the respiratory (26,0%) and gastrointestinal tract (15,0%), with a high rate of association with previous antibiotic treatment and bacterial infections.
Key-words: Candidiasis. Kidney Transplant. Fungal Infections
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Disciplinas de Nefrologia, Patologia, Moléstias Infecciosas e Unidade de Transplante renal do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP.
Endereço para correspondência: Dr. Miguel Moysés Neto. Disc. de Nefrologia, Deptº de Clínica Médica, Hospital das Clínicas/FMRP/USP. Av. Bandeirantes 3900, Fazenda Monte Alegre, Campus Universitário, 14049-900 Ribeirão Preto, SP
Recebido para publicação em 13/01/97.
