Gerusa Dreyer e Joaquim Norões
Departamento de Parasitologia, Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães/FIOCRUZ e Departamento de Cirurgia do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco, Recife, PE.
Os autores realizaram uma ampla revisão sobre o tratamento da filariose bancroftiana com a droga dietilcarbamazina. Os aspectos interessantes sobre o histórico de sua descoberta e os conceitos básicos de sua farmacologia foram relatados de forma resumida. Ênfase especial, por outro lado, foi dada às especulações feitas pelos diversos autores sobre os achados intrigantes descritos na literatura. Foram trazidos os novos avanços sobre o conhecimento da doença, como por exemplo, a visualização pela ultra-sonografia do verme vivo de Wuchereria bancrofti, no seu hospedeiro natural, o homem. Isso possibilitou a compreensão de muitos dos achados aparentemente paradoxais encontrados na literatura sobre o tratamento da infeção com a DEC. Assim, devido à inexistência de uma droga sucessora que reunisse efeitos micro e macrofilaricidas ideais e aos novos conhecimentos sobre a bancroftose e sobre a própria dietilcarbamazina, foi-lhe conferido um novo realce. Esses aspectos a colocaram numa posição de destaque no cenário da infecção, à época do seu quase cinqüentenário de existência.
Palavras-chaves: Dietilcarbamazina. Controle. Wuchereria.
Trabalhando com ratos do algodão (Sigmodon hispidus) infectados com Litomosoides sigmodontis denominado previamente como L. carinii. Hewitt e cols46 em 1947, descobriram a ação antifilarial da dietilcarbamazina (DEC). Ainda em 1947, Santiago-Stevenson e cols79 demonstraram a sua ação, na filariose humana causada pela W. bancrofti. Esses fatos vieram atender a um interesse daquela época. Um grande número de fuzileiros navais norte-americanos, egressos das ilhas do Pacífico, durante a II Guerra Mundial, contraiu a infecção filarial87 88. Os nativos daquelas ilhas denominavam o episódio agudo de mumu. Tratava-se, na realidade, do que se sabe corresponder à fase aguda da filariose linfática, cuja expressão clínica maior nos indivíduos do sexo masculino é a funiculite, a epidídimo-funiculite, ou a órquio-epidídimo-funiculite. Alguns daqueles soldados, também, apresentavam, eventualmente, o processo agudo em linfonodos de localização inguinal.
Os ensaios iniciais com a DEC eram feitos experimentalmente em animais infectados com outros filarídeos e evidenciavam o efeito microfilaricida da droga. Sabe-se que in vitro a DEC não tem nenhuma ação sobre os parasitos filariais42 44 45 49. Daí a relevância de se chamar a atenção para o espírito intuitivo dos pesquisadores daquela época. Eles trabalhavam à procura de um composto antifilarial in vivo, quando aquela particularidade ainda era desconhecida.
O efeito adulticida ou macrofilaricida da DEC tem sido questionado há muito tempo. As observações feitas nos soldados norte-americanos, no entanto, apontavam na direção de que a DEC matava ou esterilizava vermes adultos de W. bancrofti. Sabe-se hoje, que não são semelhantes as comparações feitas entre os indivíduos recém-chegados a áreas endêmicas com as que são realizadas entre aqueles que nelas residem desde o nascimento. Os primeiros tendem a apresentar a forma aguda da doença57, enquanto os últimos, na sua grande maioria, evoluem para o estágio de microfilaremia e podem permanecer sem os sintomas da doença filarial por períodos variáveis de tempo51 52.
Ch’en, em 196411, foi o primeiro a trazer contribuições evidentes para o conhecimento da ação macrofilaricida da droga. Ele encontrou vermes adultos mortos em linfonodos biopsiados de pacientes tratados com DEC.
A avaliação, direta ou indireta, da eficácia da DEC sobre os parasitos adultos de W. bancrofti deixa a desejar, particularmente, pela inexistência de um animal de experimentação, assim como, pela falta de acesso, até pouco tempo, as metodologias que localizassem, nos seres humanos, os vermes adultos vivos. Essas dificuldades constituíam a grande barreira para se avaliar a ação direta da droga.
Contudo, apesar de abrigar várias áreas obscuras do seu entendimento, importantes para a utilização de uma droga, que incluem desde o desconhecimento da sua real eficácia, do seu mecanismo de ação, de um esquema posológico ideal, da sua tolerância, entre outros, a dietilcarbamazina conseguiu consagrar-se como a droga antifilarial.
Considerações gerais. A dietilcarbamazina, um derivado da piperazina, foi sintetizada como 1-dietilcarbamil-4-metilpiperazina e preparada na forma de cloridrato, citrato e fosfato. A partir de 1950, foi distribuída como sal citratado por inúmeras companhias farmacêuticas sob diferentes nomes, como Hetrazan, Banocide, Notézine, Caricide, Carbilazine, Supatonin, R.P. 3799 e Filariosan, este último em associação com a difenidramina. É um pó branco, muito solúvel em água, estável, mesmo em condições de umidade e temperatura muito elevadas, e resiste, inclusive, à autoclavagem. Deve, contudo, ser acondicionada protegida da luz e do contato com o ar. A denominação dietilcarbamazina genericamente se refere à sua forma citratada, uma vez que é a mais comumente utilizada.
Absorção, distribuição, metabolismo e excreção. A concentração da DEC tem sido analisada por diferentes métodos. No sangue e na urina, é mensurada de uma maneira mais efetiva, através da técnica de cromatografia líquida gasosa, cuja sensibilidade analítica é de 10ng de DEC/ml1 73. Sakuma e cols78 utilizando ratos como modelo experimental, determinaram a sua distribuição nos tecidos por técnicas de radioatividade. Quando administrada por via oral a animais de experimentação e ao homem, a DEC é rapidamente absorvida pelo trato digestivo. A sua concentração plasmática atinge o seu máximo em torno de uma a três horas após a sua ingestão40 73. Segundo Ree e cols73, quando o homem toma uma dose oral única de 200 a 400mg, o nível plasmático chega ao seu pico depois de uma a duas horas e, de acordo com Hawking40, três horas após, quando a droga é administrada na dose de 10mg/kg. Zheng e cols93utilizando uma dose única de 3mg/kg de peso de DEC em pacientes com filariose bancroftiana constataram que a concentração plasmática média era de 1.989ng/ml e 1.865ng/ml duas e seis horas, respectivamente, após a sua ingestão. Uma dose única de 6mg/kg leva a uma concentração sangüínea de 3,0mcg/ml que decresce dentro de várias horas. No entanto, quando a administração é feita na mesma dosagem mas dividida em três ou em seis tomadas, o nível sangüíneo permanece mais ou menos constante ao longo do dia47.
Hawking e cols41 admitiram que, para o tratamento da filariose bancroftiana, a concentração mínima efetiva da droga no sangue era de 0,8 a 1,0mcg/ml. Quando a DEC foi usada na pequena dose de 0,5mg/kg em pacientes portadores de oncocercose, mostrou-se, também, que a droga era rapidamente absorvida, com um pico de concentração plasmática de 150 a 250ng/ml no período de duas a três horas35. Os autores observaram, curiosamente, que um pico secundário era alcançado dentro de cinco a seis horas em todos os pacientes estudados, sem que encontrassem uma explicação para o fenômeno.
A literatura não é uniforme com relação à meia vida sangüínea do citrato de dietilcarbamazina. Ela varia de 5 a 13 horas, e a sua concentração cai, gradualmente, a zero dentro de, aproximadamente, quarenta e oito horas40. A excreção da DEC é, predominantemente, urinária e pH dependente. Quanto mais ácida é a urina, mais rápida é a sua eliminação e, conseqüentemente, menor a sua meia vida no sangue66. Uma vez ingerida, a DEC se distribui rapidamente e de maneira quase uniforme em todos os compartimentos do organismo ¾ inclusive no líquido hidrocélico e, presumivelmente, em outros líquidos do corpo66. Há referência de que o tecido gorduroso constitui uma exceção, parecendo haver uma pequena tendência à acumulação, quando a droga é administrada em doses repetidas45. A literatura não é explícita com respeito à concentração da DEC na linfa, o que representa uma importante lacuna, que precisa ser preenchida, uma vez que o verme adulto se localiza no sistema linfático. Estudos em animais de experimentação com Dirofilaria immitis demonstraram não haver, também, uma tendência de concentração da DEC no verme adulto nem nos estágios larvários do parasito filarial40. Utilizando a técnica de radioatividade e fazendo injeção intraperitoneal em ratos, Sakuma e cols78 observaram que o composto se distribuía dentro de 20 minutos nos rins, músculos, fígado, trato gastro-intestinal, cérebro, glândulas salivares, adrenal, pituitária e nos linfonodos. A diminuição da densidade da radioatividade ocorreu mais precocemente no cérebro. Ao final da primeira hora, esse aspecto já era observado. Nos demais tecidos, a radioatividade diminuiu rapidamente, seis horas após a injeção da DEC. Quando essa droga é administrada a ratos, o seu metabolismo é rápido. A sua eliminação é feita apenas em pequena quantidade pelas fezes. Predominantemente, ela se faz pela urina, na forma de dietilcarbamazina não modificada, e como dietilcarbamazina-N-óxido, piperazina, metilpiperazina e dietilcarbamilpiperazina. Embora o metabolismo seja rápido, parece que nenhum dos seus metabólitos, isoladamente, tem efeito suficiente para atuar sobre as microfilárias do sangue. Acredita-se que essa ação seja exclusiva da dietilcarbamazina35 41. Na urina do homem, 60% da DEC são eliminados como droga inalterada e 20% como N-óxido36.
Ação farmacológica em geral. Os efeitos farmacológicos do citrato de dietilcarbamazina na musculatura lisa, na pressão arterial e na respiração não têm nenhum significado clínico. No sistema nervoso central, em doses terapêuticas, o composto pode causar sonolência. As manifestações gástricas ¾ desconforto gástrico e náuseas ¾ podem ser causadas tanto por ação sobre o sistema nervoso central como diretamente sobre o estômago40.
O efeito anti-inflamatório da DEC, além de não ser bem entendido, também é questionável. Os estudos têm sido feitos, basicamente, em animais de experimentação, e os seus resultados são contraditórios. No homem, os ensaios que utilizaram a droga como medicação anti-asmática chegaram a conclusões divergentes40.
A atividade dessa droga contra os helmintos não filariais do tubo digestivo parece se dever mais ao seu anel de piperazina do que, propriamente, à estrutura da DEC. Outras ações parecem ser mais dietilcarbamazina-específicas, apesar de não se ter o necessário conhecimento da sua ação anti-helmíntica. No homem, a DEC tem boa atuação contra Ascaris lumbricoides, mas é menos efetiva contra Dracunculus medinensis, Strongiloydes, Angiostrongylus e Toxocara canis. Sua ação é reconhecida, também, contra várias outras infecções helmínticas em animais40 66.
Ação farmacológica antifilarial. A atividade antifilarial da DEC é variável para as diversas espécies de parasitos, para os diferentes estágios da mesma espécie parasitária e para os distintos hospedeiros com a mesma infecção. Assim, os estudos em animais de experimentação não constituem um modelo ideal que retrate a infecção no homem66. A DEC já foi usada contra todas as filarioses humanas (Tabela 1), e a sua ação está bem revista na literatura39 40 58 60 65.
O efeito microfilaricida é facilmente quantificável pela contagem da forma embrionada do parasito em sangue periférico. Com o advento da membrana de policarbonato17, pode-se filtrar um volume bem maior de sangue e quantificar a microfilaremia de forma bastante acurada e rápida. Isso possibilita a identificação do parasito em indivíduos com baixa densidade de parasitemia. Esse aspecto é particularmente importante para o critério de cura após o tratamento. O único inconveniente, atualmente, é o seu elevado custo, quando comparado com o da pesquisa do embrião, feita pelo método tradicional da gota espessa. Eberhard e cols34 mostraram que nos pacientes tratados com DEC, a negatividade da microfilaremia decrescia de 96% para 34%, quando avaliada pela gota espessa e pela técnica de filtração por membrana, respectivamente. Dessa forma, pôde-se demonstrar parasitemia residual nos casos em que não havia uma cura parasitológica verdadeira, e o recrudescimento da microfilaremia não seria resultante de reinfecções, mas de falha no tratamento. A persistência da parasitemia levou, então, os estudiosos a levantar a hipótese de que ela se devia a uma ação ineficaz ou parcial do medicamento sobre o verme adulto. Portanto, a partir da introdução da técnica de filtração na prática do diagnóstico em filariose, pôde-se avaliar melhor, nos mais diversos esquemas terapêuticos, a ação microfilaricida de diferentes drogas, tanto imediata quanto a longo prazo. Neste último caso, o clearance de parasitemia traduziria a ação da droga no verme adulto.
A interpretação mais consistente para o mecanismo microfilaricida da DEC, com base nos dados disponíveis até o momento, é a de que ela altera o metabolismo do ácido aracdônico na microfilária e nas células endoteliais do hospedeiro. Essas modificações levariam a uma vasoconstricção amplificando a adesão endotelial, propiciando à imobilização do parasito circulante, aumentando a aderência e a atividade citotóxica das plaquetas e granulócitos do hospedeiro. Esses eventos poderiam representar a ativação do sistema imune inato não específico, independentemente da resposta imune adaptativa antígeno-específico. O mecanismo colocado dessa maneira explicaria o paradoxo entre o rápido desaparecimento da Mf in vivo e a total falta de efeito in vitro, assim como a sua eficácia em animais não imunes. Isso, também, pode ser a explicação pela falta de consistência da ação da DEC em diferentes filarídeos nos diferentes hospedeiros60.
Como já referido anteriormente, um dos fatores que limitava a avaliação da eficácia da DEC em matar os vermes adultos de W. bancrofti era devido, em parte, à falta de um método que, de uma maneira direta, permitisse monitorizar esse estágio do parasito. Essa limitação levava a que os estudiosos se valessem de outros métodos para aquele objetivo. Ottesen, em 198565, selecionou cinco critérios ¾ um direto e quatro indiretos, em ordem decrescente de fidedignidade ¾ para a avaliação da ação da DEC em vermes adultos de infecções produzidas pelos filarídeos linfáticos. São eles: 1) o encontro do parasito degenerado em exames histopatológicos de nódulos removidos por biópsia, formados após o tratamento; 2) o desenvolvimento de reações nodulares em vasos linfáticos de pacientes sob tratamento, aceito como fato significativo da morte do parasito no seu estágio adulto; 3) o decréscimo ou total clearence a longo prazo da microfilaremia após terapia antifilarial; 4) uma involução importante dos sintomas ou sinais clínicos após o tratamento; 5) as modificações imunológicas indicando desaparecimento da infecção ativa.
Esquemas terapêuticos. Existem os mais diversos esquemas terapêuticos para tratamento individual, quer para formas clínicas (inclusive similares), quer para efeito de cura parasitológica, tanto na dose total quanto na forma de administração. Mesmo a dose de 6mg/kg/dia por 12 dias, que é a recomendada, classicamente, pela Organização Mundial de Saúde (OMS) para tratamento individual92, foi preconizada de maneira empírica, deixando-se em aberto a indicação de repetição de vários cursos de tratamentos para que se conseguisse a possível cura parasitológica ou clínica. Por outro lado, os esquemas para tratamento em massa incluem, basicamente, as doses únicas espaçadas e o sal medicado enriquecido com a DEC43 53 54 59 68 91.
Novos conhecimentos e perspectivas futuras. Três avanços sem precedentes na história da infecção bancroftiana trouxeram novos e importantes conhecimentos. Primeiro, o uso da ultra-sonografia, que permitiu a visualização e a localização dos vermes adultos vivos de W. bancrofti. Segundo, a retirada dos espécimes vivos através de cirurgia de execução, tecnicamente simples. Terceiro, a possibilidade de avaliar com mais precisão os testes diagnósticos2 3 19 75.
A partir de então, a ultra-sonografia integrou-se ao armamentário diagnóstico na filariose bancroftiana. Hoje, dispõe-se de uma ferramenta não invasiva para se identificar a presença de vermes adultos vivos. Através do seu uso foi possível verificar-se que, os vermes adultos apresentam movimentos contínuos dentro de um determinado seguimento do vaso linfático. Esse movimento detectado pelo ultra-som denominou-se de Sinal da Dança da Filária (SDF)2 3. Verificou-se, subseqüentemente, que os vermes têm uma localização determinada em um dado segmento do vaso linfático, não migrando, mesmo sob a ação dos variados estímulos21. Pôde-se também observar, posteriormente, que 80% dos indivíduos microfilarêmicos do sexo masculino, sem qualquer queixa urológica, têm parasitos nos vasos linfáticos de localização intra-escrotal62. Os conhecimentos supracitados tiveram como resultado duas outras importantes conseqüências de ordem prática. Além de oferecerem o acesso aos vermes para estudo5, permitiram, também, que se pudesse monitorizar pioneiramente, in vivo, a ação da DEC, diretamente, sobre o verme adulto20 63. Nesse sentido, com essa nova metodologia, foi possível, também, avaliar uma nova droga, a ivermectina (IV)15 23. Diferentemente da DEC, a IV, apesar do seu potente efeito microfilaricida8 9 10 15 18 23 48 55 67 74 não tem nenhuma ação sobre os vermes adultos de Wuchereria bancrofti19 24.
Evitou-se, dessa forma, que ela fosse preconizada para substituir a dietilcarbamazina para tratamento, a nível individual, nas diversas áreas endêmicas do mundo, não se deixando, porém, de reconhecer o seu grande potencial na interrupção da transmissibilidade, quando empregada no tratamento em massa. Conseqüentemente, houve um impulso para a realização de estudos cuidadosos sobre a DEC que, apesar dos seus quase 50 anos de uso, teve o seu potencial farmacológico tão pouco explorado.
Através de trabalhos realizados com o emprego da ultra-sonografia e da análise histopatológica dos nódulos desenvolvidos nos pacientes tratados com DEC, pode-se comprovar que existem duas subpopulações de vermes adultos quanto à sua susceptibilidade à droga: uma sensível e outra refratária63. Utilizando-se doses de 6 e 12mg/kg de peso corporal, tanto em tomadas únicas, como por 12 dias, apenas cerca de 50% dos vermes são sensíveis e morrem sob a ação da DEC. Evidenciou-se, também, o que é o mais importante, que nessas posologias a atuação da DEC é dose independente. Foi demonstrado também que apenas 1mg/kg, em dose única, é capaz de provocar a morte do verme adulto, mas em menor proporção do que nas doses de 6 ou de 12mg/kg63. Assim, o seguimento longitudinal, através da ultra-sonografia, de muitos pacientes tratados tem mostrado que o “sinal da dança da filária” continua inalterado. Outras vezes, as filárias permanecem ainda se movimentando, mas o calibre do vaso linfático diminui consideravelmente, e detecta-se nódulo, ao exame físico, no local onde os vermes antes foram localizados. A retirada cirúrgica de tais nódulos mostra secções transversais de espécimes francamente degeneradas em meio a vermes, aparentemente, íntegros. Esse achado histopatológico já havia sido observado em biópsias de nódulos, seguidas ao tratamento com DEC37. O que não se tinha, até então, era uma explicação para esse fato, uma vez que não se empregava, naquela época, o ultra-som para a monitorização do tratamento23 27. Bastante curiosa, também, é a capacidade de alguns vermes, além de não serem atingidos pela DEC, sobreviverem à reação inflamatória causada pela morte de parasitos circunvizinhos. Gradualmente, o vaso linfático vai recobrando o seu calibre original a medida que, pelo exame físico, diminuiu o tamanho do nódulo que contém, no seu interior, vermes em movimento, como pôde ser demonstrado pelo ultra-som63.
Todas esses observações fornecem evidências de que a droga atinge a linfa e de que a sensibilidade do parasito à mesma é variável. Esses conhecimentos vieram, de uma forma definitiva, comprovar, também, o que era apenas cogitado por diversos autores no passado recente e no remoto11 31 34, que levantaram a hipótese, sem uma evidência direta, que a ação macrofilaricida da DEC não era totalmente eficaz.
A despeito desses avanços, ainda se desconhece(m) o(s) mecanismo(s) de ação da DEC sobre os parasitos adultos. Fica, no entanto, a expectativa, com a possibilidade gerada pela obtenção do verme, de que, no futuro, possivelmente a partir da genética38 84, sejam elucidados os processos de morte e da não susceptibilidade do parasito à droga.
Um assunto intrigante e bastante discutido na literatura, ao longo dos tempos, foi o clearence parcial ou total, mas temporário, em diferentes intervalos de tempo, da microfilaremia após o tratamento com DEC13 30 32 34 50 56 65 72 73 81 93.
A reinfecção, pela falha do controle da transmissão, poderia ser uma explicação para o ressurgimento das Mf na circulação, mas não se prestaria para justificar a persistência da parasitemia observada em determinados pacientes. Várias outras hipóteses foram aventadas na tentativa de explicar esses fenômenos. Hawking e cols44 sugeriram que a DEC não atuava nas formas imaturas da filária e nas Mf do líquido hidrocélico. Ch’en11 afirmou que essa droga, além de não exercer qualquer ação sobre as Mf de cavidades serosas, não tinha, também, qualquer ação sobre as que estavam no fluido linfático. Dessa forma, essas Mf poderiam ser, eventualmente, transferidas desses locais para a corrente sangüínea, o que explica em determinados casos, o fato de haver sempre um certo número desses parasitos após o tratamento.
Acreditava-se que a DEC exerceria a sua ação sobre a filária através de um mecanismo imuno-mediado. Uma vez reconhecido, o parasito é destruído pelo hospedeiro. Dessa forma, em situações onde haja uma deficiência imunológica do hospedeiro, ou em que o verme adulto fique, pela sua localização, inacessível à ação do sistema imunológico, ele persistiria, a despeito do tratamento. Um trabalho realizado por Lammie e cols56 trouxe a descrença nessa idéia, e a excluiu como uma das explicações para a persistência ou a recorrência da parasitemia que se segue ao tratamento.
Beaver e cols7, mostraram que a concentração de microfilárias no sangue tende a ser maior quando a infecção é mais severa. Zheng e cols93, também sugeriram que relapsos precoces de microfilaremia, após tratamento, são mais prováveis em indivíduos com alta carga de vermes adultos. Eles acreditam que se a DEC mata ou esteriliza uma fração constante de filárias adultas, os indivíduos com alta carga de vermes estão menos sujeitos a permanecerem amicrofilarêmicos na ausência de reinfecção do que pacientes com baixa carga. O mesmo raciocínio poderia ser usado para explicar a observação comum de que pacientes com alta microfilaremia pré-tratamento estão menos sujeitos a se tornarem amicrofilarêmicos depois de serem tratados com DEC13 50.
Entretanto, Eberhard e cols34 e Andrade e cols4 demonstraram que a microfilaremia não seguia um padrão, desde que, entre os pacientes tratados com a DEC, um pequeno número de portadores de alta carga parasitária tornava-se negativo, enquanto outros, com baixa parasitemia, permaneciam positivos.
Outros argumentos em que a literatura se apoiava para justificar a parasitemia refratária ou recorrente que se seguia ao uso da DEC foram desfeitos, posteriormente. Grande proporção de pessoas tratadas apresentam Mf circulantes12 34 86, assim como também persistem os níveis de antígenos circulantes90, mesmo depois de múltiplos cursos de DEC. Assim, caiu por terra a hipótese de que a administração de dose insuficiente seria responsável por aqueles fatos. Apesar de empírica, a posologia standard de tratamento com DEC recomendada pela OMS é de 6mg/kg de peso corporal por 12 dias, e uma fração variável de pacientes quando tratados permanece microfilarêmica92. Vários outros regimes têm, por isso, sido propostos. Apesar de, a curto prazo, doses espaçadas de DEC parecerem mais efetivas para eliminar as Mf da circulação33 65, a longo prazo, um ano após o tratamento, por exemplo, o efeito com doses múltiplas é, virtualmente, igual4.
Zheng e cols93 domonstraram não haver diferenças nos níveis sorológicos de DEC quando administrada a indivíduos microfilarêmicos e a voluntários normais. Deixava de haver respaldo, portanto, para a suposição de anormalidades na absorção da droga como motivo para aqueles fenômenos. Apesar, de o desenho experimental desses pesquisadores não contemplar a metodologia para descartar a existência de anormalidades no metabolismo desse medicamento, os autores acreditam que esse não é um argumento plausível como explicação para a falha do tratamento. Eberhard e cols32, por outro lado, comparando os níveis da droga entre os pacientes que tinham alta e baixa microfilaremia, antes e após o tratamento, e aqueles que se tornaram ou não amicrofilarêmicos com o tratamento, demonstraram que o clearence da parasitemia não se relacionava com a concentração da DEC no sangue. Assim, pessoas micro ou amicrofilarêmicas, depois de tratadas, não só absorvem de forma similar, mas também têm níveis sorológicos assemelhados daquele composto. Esses foram, também, entre muitos outros, motivos que carregavam a responsabilidade pela parasitemia persistente ou recorrente.
Outro argumento de que se valia a literatura para explicar a microfilaremia residual era o da existência de parasitos ¾ microfilárias e vermes adultos ¾ resistentes à DEC. No que tange às Mf, não existe, ainda, nenhuma evidência de insensibilidade à DEC, o que tornam necessários estudos futuros. Com respeito aos vermes adultos, como já foi mencionado anteriormente, ficou comprovada a existência de subpopulações insensíveis à droga63. Essa é, entre todas as justificativas apontadas pela literatura, a única assentada em base científica, a trazer respaldo para a renitência ou recorrência de microfilárias na circulação sangüínea em indivíduos que se submeteram ao tratamento com o citrato de dietilcarbamazina.
A tolerância à DEC não era um assunto em que a literatura tratasse de forma consensual. Quando se rebusca esse aspecto, observam-se as confusas interpretações que são dadas às diferentes reações observadas com o tratamento. Sem uma preocupação nítida de fazerem as devidas distinções, os diversos autores denominam genericamente, essas reações de “efeitos colaterais”, “reações colaterais”, “efeitos adversos”, “reações adversas”, “reações alérgicas”, “reações tóxicas” e “efeitos colaterais não específicos”. Adicionalmente, existem importantes diferenças, nas diversas regiões endêmicas, na ocorrência e na natureza dos sinais e sintomas clínicos, que também têm sido relatadas sem uniformidade14 69 71 82 85. Em 1994, Dreyer e cols27 apresentaram os resultados de um estudo desenhado, de modo a permitir uma melhor compreensão, e também uma diferenciação, entre o que seriam as reações derivadas da droga propriamente dita e as ocasionadas pela sua ação sobre as microfilárias e sobre os vermes adultos, separadamente. Foram, então, estabelecidos conceitos definindo-se e diferenciando-se as reações oriundas da droga em si ¾ “reações colaterais” ¾ e as que resultam da ação da droga sobre as microfilárias e os vermes adultos ¾ “reações adversas”.
Os efeitos colaterais são independentes do estado de infecção do indivíduo e são dose-dependentes. Raramente, ocorrem com tomadas de até 250mg da droga. Começam, normalmente, depois de uma a duas horas da sua ingestão e perduram por cerca de seis horas. Diminuem com o passar do tempo, mesmo se continuado o uso do medicamento, e a maioria dos pacientes fica assintomática ao cabo do terceiro dia de tratamento. As manifestações mais comuns são sonolência, desconforto gástrico, náuseas e, ocasionalmente, diarréia ou mesmo constipação intestinal.
As reações adversas são divididas em sistêmicas e locais. As primeiras são causadas pela morte rápida das Mf na circulação. Surgem dentro de 2 a 48 horas após a ingestão do medicamento e, normalmente, têm a duração de 24 horas. Na maioria das vezes, são bem toleradas e, raramente, há necessidade de tratá-las. Os pacientes podem apresentar tontura, cefaléia, mal-estar, febre, mialgia e hematúria. Esta, diferentemente das outras reações, tem um período de duração mais longo em geral de 7 a 14 dias26. A hipotensão postural, que só raramente é observada, ocorre na maioria das vezes, em portadores de mais de 1000 Mf/ml de sangue. Várias tentativas foram feitas no passado, com o objetivo de que essas reações pudessem ser evitadas ou minimizadas. Um exemplo disso foi a associação de um anti-histamínico à DEC, que posteriormente, mostrou-se infrutífera22 61. Apesar de se poder evitar as reações, usando-se concomitantemente corticosteróides, tem-se, como conseqüência importante, um comprometimento do efeito microfilaricida da DEC6 80 83.
É importante ressaltar que não se pode prever quais os indivíduos que irão ou não apresentar tais reações, mas, uma vez existindo, elas serão tanto mais severas quanto maior for a densidade da microfilaremia.
A reação adversa localizada ocorre em cerca de 45% dos indivíduos microfilarêmicos. É traduzida pela formação de nódulos ou enfartamento ganglionar, dependendo da possibilidade do verme adulto estar situado em vaso linfático ou em linfonodo, respectivamente. Os nódulos, normalmente, são duros, variam de tamanho e, na população masculina adulta, são observados, principalmente, em linfáticos intra-escrotais. A reação inflamatória que compõe a formação do granuloma filarial com essa localização tem a sua manifestação clínica expressa através de órquio-epidídimo-funiculite em conjunto ou isoladamente. Normalmente, não deixa seqüela. A hidrocele aguda, que pode ser vista eventualmente, na maioria das vezes, é transitória. As reações localizadas começam geralmente três a quatro dias após o tratamento, mas podem ocorrer, precocemente, dentro de 24 horas ou, mais tardiamente, depois de sete dias do início do uso do medicamento27. A sintomatologia tem curta duração e, normalmente, desaparece espontaneamente. Entretanto, não existem, na literatura, estudos clínicos com longo tempo de seguimento individual em que a droga foi usada e os vermes adultos tenham sido mortos. Isso é importante para se estabelecer o potencial da droga em produzir formas crônicas da doença. A fase aguda desencadeada com o tratamento, algumas vezes, requer uso de medidas locais, como compressas frias e, eventualmente, de medicação sintomática, da mesma maneira que ocorre com a morte espontânea do verme. Como essas reações são, exclusivamente, verme adulto-dependentes, elas podem ocorrer nos indivíduos micro e amicrofilarêmicos27 que tomam DEC. Por isso, essa droga tem sido usada como teste terapêutico quando se quer excluir, com mais segurança, a existência da infecção28 29. Esse procedimento é utilizado em protocolos de pesquisa, principalmente, para selecionar indivíduos para estudo imunológico, na tentativa de identificar aqueles considerados “imunes” à doença. Esse teste é particularmente válido quando se quer diferenciar a eosinofilia pulmonar tropical de origem filarial (EPT) da não filarial (EPT-LIKE)76. Vale salientar que a DEC continua sendo a droga de tratamento dos pacientes com essa síndrome16 28 64 70 77 89 92, ainda que nem sempre ela mate o verme adulto25.
Assim, devido à inexistência de uma droga sucessora que reunisse efeitos micro e macrofilaricidas ideais, e aos novos conhecimentos gerados sobre a bancroftose e sobre a própria DEC, foi-lhe conferido um novo realce. Esses aspectos a colocaram numa posição de destaque no cenário da doença à época do seu quase cinqüentenário como droga filaricida, dando-lhe uma nova definição. E, apesar da sua antiga existência, ela se fez, então, atual no receituário da filariose bancroftiana.
SUMMARY
The authors presented a detailed review about the tratment of bancroftian filariasis with diethylcarbamazine. The interesting aspects about the drug discovery and the basic concepts about its pharmacology were reported in a summarised form. On the other hand, emphasis was made about the speculation done by several authors about the intringuing findings regarding its efficacy reported in the literature. Latter, it was brought the new advances about the disease, as for example, the visualization by ultrasound of living Wuchereria bancrofti adult worm on its natural host ¾ the human being. This made possible the comprehension of several paradoxical issues reported, focusing the treatment of infection using diethylcarbamazine. So far, because of the lack of ideal drug with micro and macrofilaricidal properties, together with the new understand about the disease and the new parameters for monitoring the efficacy of the drug, diethylcarbamazine has back its importance conquered at the begin of its discovery, almost fifth years ago.
Key-words: Diethylcarbamazine. Control. Wuchereria.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem à Virgínia Guimarães Mariz, à Maria Fernandes da Costa, à Luciana Abrantes da Fonte e à Dra. Zulma Medeiros pela catalogação e organização das referências bibliográficas.
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Departamento de Parasitologia, Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães/FIOCRUZ e Departamento de Cirurgia do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco, Recife, PE.
Endereço para correspondência: Profª Gerusa Dreyer. Av. Moraes Rego s/nº. Campus Universitário, Cidade Universitária, 50670-420 Recife, PE, Brasil.
Recebido para publicação em 14/01/97.
